180582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 3-allil7,8- dihidroxi- 6-klór-1-(4- hidroxi-fenil) -2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3- benzazetpint,sóit vagy észtereit tartalmazó bradi kardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
5 180582 6 (D) 6-Klór-7, 8-dihidroxi-l-(4-hidroxifenil)-2, 3,4, 5-1etrahidro-lH-3-benzazepin Dózis (pg'kg/perc) MAP RBF RVR HR 3- 6,7 + 29,4 —26,2* + 6,7* 30 — 6,8 + 18,7* —21,1* + 14,2* 300 —18,3* — 9.8* —10,4* + 18,2* A megjelölt számokat szignifikánsnak tekintjük. már megfigyelhető bradikardiás hatás, de hiány-A táblázatban foglalt adatok azt mutatják, 10 zik a vese dopaminergiás hatás. A (C) vegyühogy a találmány szerinti (A) vegyület 30 mik- let, amely a 3-allil-csoport helyett 3-metil-csorogramm dózisban vese dipaminergiás hatást mu- portot tartalmaz, sem vese dopaminergiás, sem tat, és megnöveli a véráramot a vesén keresztül, bradikardiás hatást nem fejt ki. A (D) vegyüugyanakkor csökkenti az artériás vérnyomást let, amelynek molekulájából hiányzik az N-al-és a bradikardiát. A (B) vegyület, melynek szer- 15 lil-csoport, minden dózisban megnöveli a szívkezetéből hiányzik a fenolos hidroxilcsoport, frekvenciát. Egyébként az utóbbi vegyület munem fejt ki bradikardiás hatást 30 mikrogrammos tatja a perifériás értágító szerektől elvárható dózisban, míg 300 mikrogramos dózis esetén hatást. 2. Vizsgálat. — Patkány forgatás (i. p.) (A) 10 mg/kg 647 ± 84 10 631 + 152 2,0 297+ 64 szignifikáns, de gyenge hatás figyelhető meg. (C) 10 mg/kg 762 + 253 gyenge aktivitás (B) RDsoo 0,03 mg/kg (D) 10 mg/kg 14 + 7 inaktív 3. Vizsgálat: spontán hipertenziós patkányok 350—400 g-os spontán hipertenziós hím patkányokat 65 mg kg, intraperitoneálisan adagolt nátrium-pentobarbitállal elaltatunk. Punkciós tűvel behatolunk a légcsőbe, és az állatokat hagyjuk spontán lélegezni. Átalakító segítségével mérjük a pulzáló artériás vérnyomást a punkciós tű behatolásának helyén, az artéria carotisban. Kiszámítjuk az átlagos artériás vérnyomást a diasztolés vérnyomás és az artériás vérnyomás 1 '3-a összegeként. A szívfrekvenciát a szísztolés vérnyomás impulzusával vezérelt cardiotachometer-rel vizsgáljuk. A vizsgálni kívánt gyógyhatású vegyületek oldatait egy punkciós tűn keresztül vezetjük a farki vénába. A beavatkozást követően körülbelül 10 percig várunk, hogy beálljon az egyensúly. Ezután a vizsgálni kívánt vegyületeket 0,9%-os konyhasó-oldat formájában adagoljuk. A kapott eredményeket a szabad bázis kg-jára számítva mcg-ban adjuk meg. Kontroll méréseket is végzünk, és 5— 10 perces időközönként, 1—1000 mcg/kg növekvő dózisok mellett végzünk megfigyeléseket. A találmány szerinti (A) vegyület az alkalmazott dózistól függő mértékben csökkenti az artériás vérnyomást és a szívfrekvenciát, 1—1000 mcg/kg intravénás dózisban adagolva. Ugyanebben a dózistartományban a dopamin tachikardiát és artériás magas vérnyomást vált ki. Az (A) vegyület által kiváltott bradikardiát és alacsony vérnyomást egy ganglion blokkoló (hexametonium) és egy dopamin antagonista (metoclopromid) antagonizálja. A találmány szerinti (A) vegyület 10 mg/kg dózisban alkalmazva bradikardiát és artériás vérnyomáscsökkenést vált 65 k.i altatott kutyáknál, 30—45 perc alatt. Normál kutyákon 5 mg/kg dózisban, orálisan adagolva nem figyelhető meg mellékhatás. A (B) vegyület, amely nem tartalmaz fenolos 35 hidroxil-csoportot, szintén bradikardiát és vérnyomáscsökkenést vált ki SH patkányoknál, de hatása nem specifikus, mert igen erős központi dopaminergiás szer. A (C) vegyület 1—1000 mg/kg i. v. dózisban 40 alkalmazva csak a szokásos hatásokat fejti ki a vérnyomásra, és a szívfrekvenciát csak a legnagyobb vizsgált dózisban (1000 mcg/kg) csökkenti. A fenti vizsgálati eredményeken kívül megállapítható volt, hogy a találmány szerinti (A) 45 vegyület altatott kutyákon-' csökkenti a perifériás érellenállást, növeli a lökettérfogatot, annak ellenére, hogy csökkenti a szívfrekvenciát és valószínűleg csökkenti az adranergiás tónust. Hasonló eredményeket kapunk, ha az (A) ve- 50 gyület tri-izobutiril-észterét vizsgáljuk, feltehetően, mert ez a vegyület in vi-vo (A) vegyületté bomlik le. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egyedülálló hipertenzió-ellenes hatást mutatnak, 55 és különösen hatásosak angina pectoris ellen. Kiszerelésük a szokásos dózis egységekben történhet úgy, hogy az (I) képletű vegyületet, annak egy gyógyászatilag elfogadható savadíciós sóját vagy észterét összekeverjük egy nem- 60 toxis, a gyógyszergyártásban szokásos vivőanyaggal, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé szereljük ki. A készítmények a hatóanyagot olyan nem-toxikus mennyiségiben tartalmazzák, amely már kiváltja a kívánt gyógyászati hatást. A gyógyszerkészítmények az állatgyógyászatban 3
