180582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 3-allil7,8- dihidroxi- 6-klór-1-(4- hidroxi-fenil) -2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3- benzazetpint,sóit vagy észtereit tartalmazó bradi kardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
7 180582 8 és humán terápiában egyaránt felhasználhatók. A készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen 25—500 mg, még előnyösebben 15—75 mg dózis-egységenként, de a konkrét mennyiség függ a hatóanyag hatásosságától, a megkívánt konkrét biológiai hatástól, az adagolás módjától (orális vagy parenterális), valamint a beteg állapotától. A találmány szerint előállítható hatásos vegyületek közül az (A) vegyület különösen előnyös, elsősorban metil-szulfonát-sója formájában. Ez a vegyület igen jól abszorbeálódik a gyomor- és bélrendszeri traktusból, így kiválóan adagolható orálisan. Az orális készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen a fent megadott dózistartományban mozog. Az intravénás és szubkután dózisok alacsonyabbak. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszergyártás technológiájának szokásos lépéseivel, így keveréssel, granulálással, sajtolással, oldással állítjuk elő, függően az előállítani kívánt konkrét 20 kiszerelési formától. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 3,47 (0,01 mól) 6-klór-7, 8-dimetoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin (o. p. : 140—142,5 °C) 50 ml acetonitrillel készült elegyét elkeverjük 2,8 ml (0,02 mól) trietilaminnal 30 és 1,4 ml (0,011 mól) allil-bramiddal. Az elegyet 2,5 órán át 85—95 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, majd kétszer etil-aoetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, és bepároljuk. 2,6 g (67,2%) 3-allil-6-klór-7, 8-dimetoxi-l-(4-metoxi-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, sárga olaj formájában. A kapott anyagot feloldjuk 55 ml metilén-klo- 40 ridban, majd az oldatot lehűtjük —15 °C-ra, és fél óra alatt, lassan 6,0 ml (0,064 mól) bór-tribromid 40 ml metilén-kloriddal készült elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, lehűtjük és lassan metanol feleslegével kezeljük. Eközben a hűtést fenntartjuk. A metanolt lepárolva hab marad vissza. A habot feloldjuk minimális mennyiségű metanolban, és lehűtjük. Az elkülönülés kiváltására kis etil-acetátot adunk hozzá, és így 1,85 g (65%) 3-a:llil-6-klór-7, 8-dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, amely 195—199 °C-on bomlás közben olvad. A hidrobromid alikvot (1 g) mennyiségét vizes metanolban nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A bázist (500 mg) metán-szulfonsav metanolos oldatának kis feleslegével reagáltatjuk. 550 mg metil-szulfonát sót kapunk. 2. példa 1,0 g 3-allil-6-klór-7, 8-dihidroxi-l-(4-hidroxi-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot 200 ml trifluorecetsavban szuszpen- 5 dálunk, majd 1,29 ml acetil-bromidot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, majd további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük benzolban, és betöményít- 10 jük. 3-Al!il-6-;klór-7, 8-diaoetoxi-l-(4-acetoxifenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. Hasonlóan állíthatók elő a 7- és 8-hidroxi-csoportok vagy mindhárom hidroxilcsoport észte- 15 rezésével a megfelelő izobutiril-oxi-, propionil-oxi-, izovaleril-oxi-, n-butiril-oxi-, n-heptanoil-oxi- és más, magasabb szénatomszámú származékok. A tri-izobutiril-észter (HCl-só) olvadáspontja 233—235 °C. 3. példa Összetevők Mennyiség (mg ,'kapszula) 25 3-allil-6-klór-7, 8-dihidroxi-l-(4--hidroxifenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro- , , , . ,-lH-3-benzazepin-hidrobromid ^sza a azls) magnézium-sztearát 2 laktóz 150 A fenti komponenseket alaposan elkeverjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az így előállított kapszulákat napi 1—5 alkalommal, orálisan adagoljuk a kezelni kívánt betegeknek, 35 specifikus dopaminergiás hatás kiváltása céljából, az angina szimptomáinak kezelésére. Szabadalmi igénypont Eljárás hatóanyagként az egy (III) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — dezalikilezésével, és adott esetben a 'kapott sza- 45 bad bázis sóvá vagy észterré alakításával kapott (I) képletű 3-allil-7, 8-dihidroxi-6-klór-l-(4-hidroxifenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy 0—(2—8 szénat«mos)-alkanoil-észterét 50 tartalmazó, bradikardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű 3-allil-7, 8-dihidroxi-6-klór-l-(4-hidroxifenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, egy gyógyászatilag elfogadható sav- 55 addíciós sóját vagy 0-(2—8 szénatomos)-alkanoil-észterét egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos adalékanyaggal elkeverve előnyösen kapszula formájú, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84. 40 376 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető : Ablaka István igazgató 4
