180582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 3-allil7,8- dihidroxi- 6-klór-1-(4- hidroxi-fenil) -2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3- benzazetpint,sóit vagy észtereit tartalmazó bradi kardiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására
3 180582 4 dószerből optikailag aktív savakkal frakciónáltan kristályosítjuk. A találmány céljára általában az izomerek Hegyeit használjuk. A találmány szerinti eljáráshoz az (I) képletei vegyületet, (II) általános képletű vegyületek R jelentése 1—4 .szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport N-allilezésével kapott (III) általános képletű vegyületekböl, amelyek képletében R a fenti jelentésű, kiindulva állítjuk elő. Az N-allilezést allil-bromiddal, -kloriddal vagy -jodiddal végezzük, inert szerves oldószerben, különösen acetonitrilben, egy tercier szerves bázis, így piridin, trietil-amin vagy dimetil-anilin jelenlétében. A (III) általános képletű vegyületről az R védőosoportokat úgy távolítjuk el, hogy az oxigénen védett vegyületeket éter-lehasító szerekkel, így például bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal reagáltatjuk, előnyösen halogénezett szerves oldószerben, így metilén-kloridban, széntetrakloridban vagy kloroformban; piridin-hidrokloriddal, vizes hidrogén-bromid oldattal, alumínium+loriddal vagy -bromiddafl, alkalmas oldószerben, így benzolban vagy szén-diszulfidban; jód-hidrogénsavval, hidrogén-fluorid és antimon-pentafluorid elegyével vagy trifluor-metil-szulfonsavval tionaziolbon. így kívánt (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Meglepő módon, a 34ielyzetű vagy N-allil-csoport viszonylag nem reaktív, de annak érdekében, hogy visszaszorítsuk az allil-osoport kettős kötésének reagálását, célszerűen a lehető legenyhébb körülmények között kell dolgozni.A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint egy (III) általános képletű triétert bór-tribromiddal reagáltatunk, halogénezett szerves oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban, —15 °C hőmérsékleten, mindaddig, míg a reakció teljessé válik. A bór-tribromid feleslegét alkohollal megbontjuk. Az illő komponensek lepárlása után a kívánt (I) képletű vegyü- 5 lethez jutunk. Az (I) képletű vegyület biológiai spektruma Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület sajátos hemodinamikus profillal rendelkezik, amit csökkentett artériás vérnyomás, csökkentett 10 szívfrekvencia és csökkentett miokardiális tevékenység, valamint megnövekedett szív-löket-térfogat és megnövekedett vese perfuzói jellemez. A vegyület ennek következtéén értékes antianginás szer. 15 Az (I) képletű új vegyület aktivitás-spektrumát a következő három farmakológiai módszerrel vizsgáltuk: (1) Altatott kutyákon végzett vizsgálat, melynek során meghatároztuk az állatok artériás vér-20 nyomását (MAP), renális véráramát (RBF), renális érellenállását (RVR) és szívfrekvenciáját (HR), adott //g/testsúly kg/perc infúziós dózisok beadása után, a perifériás, dopaminergiás, különösen a vesében mutatkozó hatások vizsgá- 25 latára ismert módszerekkel. (2) Patkányon végzett Parkinson-kór elleni vizsgálat, a központi dopaminergiás hatás meghatározására. (3) Spontán hipertenzió vizsgálata patkányokon. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények hatóanyagaként szereplő vegyület hatását olyan rokon vegyületekkél összehasonlítva, amelyek szerkezete közelebb áll a találmány szerint előállítható vegyület szerkezetéhez, 35 mint az irodalomban leírt rokon vegyületek szerkezete, a következő táblázatokban szemléltetjük. 1. Vizsgálat. — Normális vérnyomású altatott kutyák (A) 3-Al:liil-6klór7, 8-dihidroxi-l-(4~hic!- 40 roxi-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepinhidrobromid. Dózis (//g kg/perc) MAP RBF RVR HR 0,3 — 3,5 + 8,7* —11,4* 0 3 —14,4* + 18,1* —27,8* + 0,5 30 —16,9* + 20,0* —30,7* —8,7* (B) 3-Allü-64dór-7, 8-dihidroxi-l-fenil-2, 3, 4, 5-- -tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid-hidrát Dózis (/tg kg/perc) MAP RBF RVR HR 0,3 — 1,8 + 13,0* —13,1 + 6,8* 3 — 8,5* + 32,5* —30,7* + 7,4* 30 —22,3* + 6,6* —22,3*- 1,0 300 + 3,4 —12,5* + 22,3* —13,5* (C) 6-K.lór-7, S-dihidroxi-S-metil-l-^-hidroxife r.il)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid Dózis (/ig,kg/perc) MAP RBF RVR HR 3 — 3,3 0 —3,0 0 30 + 4,5 + 7,1-2,4 0 300 4 11,1* + 17,4*-5,1 0 2
