180567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazol-származékok előállítására
3 180 567 4 LDso 'io adagja enterálisan adva 30 perccel a beadás után 14%-kal, 90 perccel a beadás után 37%-kal csökkenti a nyulak vérnyomását, tehát a (3-metil-4- klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid hatáserőssége nagyjából megegyezik az L-a-metil-dopáéval. A találmányunk szerinti fenti két vegyidet mind orális, mind intravénás adagolásban egyaránt hatásosnak bizonyult, míg az L-a-metil-dopa i.v. alkalmazva hatástalan. A többi vizsgált izoxazol-származék közül a 3-metil-4-klór-5-(aminoxi-metil)-izoxazol, a 3-metil-4- -bróm-5-(aminoxi-metil)-izoxazol, az N-(3-metil-4- -klór-izoxazol-5-il-metoxi)-karbamid, a 3-metil-4- -klór-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, a 3-metil-4-bróm-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, a 3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, és a 3-metil-4-klór-5-(N-morfoIino-metil)-izoxazol-hidroklorid egéren mért i.v. LD50/20 adagja altatott macskákon i.v. adagolva erős, de rövid ideig tartó vérnyomássüllyedést eredményez. (Az N-(3-metil-4- klór-izoxazol-5-il-metoxi)-karbamid esetében a teofilinnél lényegesen erősebb diuretikus hatás figyelhető meg.) A (3-m3til-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid tartós vérnyomáscsökkentő hatású, de kifejezetten bradycardiát vált ki. Figyelemre méltó a 3-metil-4-bróm-5-(X-morfolino-metil)izoxazol-hidroklorid erős lázcsillapító hatása. A vegyület LD50/10 adagja 20 mg/kg amidazophennel azonos mértékben csökkenti a nyulak pyrogoval kiváltott lázát. Az egéren mért i.v. LD50/10 adagja patkányokon a 3-metil-4-klór-5-(aminoxi-metil)-izoxazol esetében 38%-kal, a 3-metil-4-klór-5- -(N-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében 36%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(bróm-etil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében 34%-kal, a (3- metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid esetében 32%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében pedig 29%-kal csökkenti a patkányok hátsó végtagján a 0,05 ml/3 mg dextrán lokális alkalmazásával kiváltott oedemát. A találmány szerinti új izoxazol-származékok a következő csoportokba sorolhatók: izoxazol-5-il-alaninok, S-szubsztituált-izotiokarbamidok, O-szubsztituált-hidroxilaminok, helyettesített izoxazolil-metilaminok. A találmány szerinti vegyületek 3- -szubsztituált-4-halo-5-bróm-metil-izoxazolokból, pontosabban (II) általános képletű vegyiiletekből, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, Ra jelentése halogénatom vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, kiindulva szintetizálhatok. Ezen vegyületek — a reakcióképes allilhelyzetű bróm-atom jelentésének következtében — jól használhatók izoxazol-származékok szintézisére. A kiindulás 3-szubsztituált 4-halo-5-brómmetil-izoxazolt ismert módon, így a következőképpen állítottuk elő: Acetilacetont szulfurilkloriddal reagáltatva a 3-klór-acetilacetont kaptuk, melyet hidroxilaminnal 3,5-dimetil-4-klór-izoxazollá alakítottunk. A megfelelő bróm- illetve jód-analógokat a 3,5-dimetil-izoxazol salétromsav jelenlétében végzett brómozásával illetve jódozásával állítottuk elő. A 3,5-dimetil-4-halogén-izoxazol reakciója N-brómszukcinimiddel csaknem kizárólag a megfelelő 3-metil-4-halo-5-brómmetil-izoxazolt adja. A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képletű izoxazol-származékok előállítására, ahol a 5 képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonü)-csoport, R, jelentése egy -CH2-COOH képletű csoport, a,a-bisz-etoxi-10 NH, karbonil-a-acetamido-metil-, guanil-tio-, amino-oxi, karbamoil-amino-oxi, ftálimido-oxi- vagy guaniyR3 dino-oxi-csoport, vagy valamely -X(" általános 15 XR4 képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, co-bróm-(l—4 szénatomos alkil)- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, vagy 20 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-cso- 25 portot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport, és Rj jelentése guaniltio-csoport, akkor R2 jelentése 30 klóratomtól eltérő, melynek során a) (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, dietil-acetamido-malonáttal reagál-35 tatunk, vagy b) (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (la) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy c) (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, 40 ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy d) (Id) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános 45 képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, vagy e) (le) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (Id) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, 50 vagy f) (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (le) általános képletű vegyületet ciánamiddal reagáltatunk, vagy 55 g) (lg) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (le) általános képletű vegyületet káliumcianáttal reagáltatunk, vagy h) (Ih) általános képletű vegyületek előállítására, 60 ahol R és R2 jelentése a fenti, R3’ jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy ciklohexil-csoport R4’ jelentése hidrogénatom, vagy 1-—4 szénatomos alkil-csoport, vagy R3’ és R4’ a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigén- 65 atommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt 2
