180567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoxazol-származékok előállítására
5 180 567 6 képezhet, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy H-N< álxr; talános képlettel leírt vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy i) (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, etiléniminnel reagáltatunk, vagy j) (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, és R3’ jelentése hidrogénatom, R4’ jelentése hidrogénatom, dialkilamino-alkil-csoport, a nitrogénatomon adott esetben Ac csoportot hordozó, ahol Ac jelentése I—4 szénatomos acil-csoport, amino-fenil-szulfonil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-benzil-csoport, vagy R3’ és R4’ együttesen a nitrogénatommal együtt ftálimido-csoportot, vagy R3’ és R4’ együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelent, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fent megadott, ftálimidkáliummal reagáltatunk a kapott (Ik) általános képletű ftálimido-vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben 2,6 dihalogén-benzaldehiddel kondenzáljuk, a kapott (lm) általános képletű vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben redukálószerrel, célszerűen nátriumbrómhidriddel redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet p-(l—4 szénatomos-acil-amido-benzolszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, a kapott (In) általános képletű acilamino-fenil-szulfonil-vegyületet, ahol R, R2 és Ac jelentése a fenti, kívánt esetben hidrolizáljuk, vagy a kapott (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben dialkilamino-alkil-kloriddal, ahol az alkil-csoportok egymástól függetlenül 1—4 szénatomosak, reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatva annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját képezzük, vagy a sóból bázissal az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyszertechnológiában alkalmazott vivő-, adalék-, és segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákon ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolok előállítása A megfelelő 3,5-dimetil-4-halogén-izoxazol 0,1 mólját 150 ml absz. széntetrakloridban oldjuk, majd 0,5 g benzoil-peroxid hozzáadása után az oldatot forrásig melegítjük. Ezután az elegyhez 0,12 mól N-bróm-szukcinimidet adagolunk kis részletekben másfél óra alatt, majd további 4—5 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált szükcinimidet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A szirupként visszamaradó 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolt (kb 90—100%) további tisztítás nélkül használjuk fel. 5 2. példa 3-fenil-4-etoxikarbonil-5-brómmetil-izoxazol előállítása A 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav-etilészter- 10 bői az 1. példában leírtakkal analóg úton állítjuk elő. 3. példa 3-metil-4-halogén-5-(2’,2’-dietoxikarbonil-2’- 15 -aoetamido-etil)-izoxazolok előállítása 0,1 mól nátrium-hidridet 25 ml absz. N,N-dimetil-formamidban (a továbbiakban DMF) szuszpendálunk, majd keverés közben 0,1 mól díetil-acetamido-malonát 45 ml absz. DMF-dal készített olda- 20 tát adjuk hozzá kis részletekben keverés közben. Az elegyet ezután 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,1 mól 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazol 15 ml absz. DMF-dal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a keverést 12—24 órán át 25 folytatjuk. A reakcióelegyet ezután kb. 1 kg zúzott jégre öntjük és a lassan megszilárduló olajos csapadékot szűrjük és a szörőpogácsát 1:1 éter-petroléter-eleggyel mossuk. A nyers 3-metil-4-halogén-(2’,2’dietoxikarbonil-2s-acetamido-etil)-izoxazolt ezután 30 átkristályosítjuk. Klór-származék: hozam: 50%, op.: 111—112 °C. átkristályosítás : etilalkohol/víz elegyéből Elemi analízis : számított: 48,49% C, 5,52% H, 35 8,08% N, 10,22% Cl, talált: 48,13% C, 5,47% H, 8,05% N, 10,35% Cl. Bróm-származék: hozam: 48%, op.: 118—119,5 °C. átkristályosítás : etilalkoholból 40 Elemi analízis: számított: 42,99% C, 4,89% H, 7,16% N, talált: 42*95% C,’ 4,99% H, 7,14% N. 45 Jód-származék: hozam: 15%, op.: 97—99 °C. átkristályosítás: etilalkohol/víz elegyből. Elemi analízis: számított: 38,37% C, 4,37% H, 6,38% N, 50 talált: 38,38% C, 4,42% H, 6,38% N. 4. példa DL-p-(3-metil-4-halogén-izoxazol-5-il)-alanin- 55 -hidroklorid előállítása 0,1 mól 3-metil-4-halogén-(2’,2’-dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil)-ízoxazolt 220 ml ce. sósavval hidrolizálunk 100 °C-on 8—12 órán át. Az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 1/5-ére kon- 60 centráljuk. A kivált kristályos csapadékot szűrjük és vákuum-exszikkátorban CaCl2 és KOH felett szárítjuk, végül átkristályosítjuk. Klór-származék: hozam: 75%, o.p.: 187—189 °C, bomlik, 65 átkristályosítás: 6nHCl-ból 3
