180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
17 180555 18-acetamido)-3-fluor-l-propil]-lizinát trifluor-ecetsavas sót kapunk. Protonmágneses rezonanciaspektrnm (DMSO— d6): S = 7,81 (ABq ; ,T = 8 Hz ; aromás hidrogének) ; 6,19 (d ; J = 3 Hz ; H—1) ; 6,08 (t ; J = 53 Hz ; CH2F) ; 3,23 (s ; S02CH3) ; 2,90 (széles, lizin CH) ; 1,90 (széles, lizin CH2). Amint előzőleg említettük, az I általános képletű vegyületek antibakteriális hatást fejtenek ki, és gram-negatív, gram-pozitív és rickettsia fertőzések kezelésében használható, általában széles-spektrumú antibiotikumok, és a megfelelő 3-hidroxi-anaIógokra, például a kloramfenikolra rezisztens baktériumok ellen is hatásosak lehetnek. Az olyan vegyiiletek alkalmazása, amelyekben a 3-helyzetben nincs primer hidroxilcsoport, különösen hasznos olyan esetekben, amikor az illető organizmus a primer hidroxilcsoport O-acetilezésével inaktiválja az antibiotikumot. Az I általános képletű vegyületek antibakteriális hatását és toxicitását az alábbi vegyületekkel kapott eredményekre való hivatkozással szemléltethetjük: A : D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol ; B : D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(diklór-aeetamido)-3-fluor-l-propanol ; C : D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-difluor-acetamido)-3-fluor-l-propanol. Standard hígításos vizsgálatokban az A—C vegyületek in vitro hatást fejtettek ki gram-pozitív baktériumokkal (például Staphylococcus aureusszal) és gram-negatív baktériumokkal (például Escherichia coli-val, Hemophilus influenzae-vel, Klebsiella-val, Salmonella-val, Shigella-val, Proteus-szal, Ente'robacter-rel és Serratia-val) szemben, beleértve néhány a 3-hidroxi-analóg antibiotikumokra rezisztens baktériumot is. Az A—C vegyületek in vivo aktivitását egereken végzett vizsgálatokkal határoztuk meg, amelyek során a fertőzés után körülbelül 1 órával adtuk be szájon át a vegyiileteket, és az egereket 7 napig figyeltük utána. Az eredményeket PD50 értékekként fejeztük ki, és az 1. táblázatban adjuk meg. Öszszehasonlítás céljából a kloramfenikolra (D) és tiamfenikolra (E) kapott eredményeket is felsoroljuk. 1. táblázat. In vivo hatásosság. Baktériumtörzs pd60 (mg/kg) A B e D F Enterobakter-Charlott 130 25 20 350 300 Providencia 0828508 70 55 30 220 200 Serratia-Brooke 1 120 15 30 236 >200 Staphylococcus 0413717 75 45 45 160 ír.o Az 1. táblázatból látható, hogy az A vegyület, a kloramfenikol 3-dezoxi-3-fluor-származéka lényegesen hatásosabb, mint maga a kloramfenikol (D vegyület). Hasonlóképpen a B vegyület, a tiamfenikol 3-dezoxi-3-fluor-származéka lényegesen hatásosabb, mint maga a tiamfenikol (E vegyület), valamint a C vegyület is, a B vegyület 2-(difluor-acetamido)-inalógja. Az A—C vegyiiletekre kapott toxieitási adatokat a 2. táblázatban adjuk meg. Az akut toxicitásneghatározásokat 5—7 him CE—1 egérből álló csoportokon végeztük. Az LD50 értékeket a beadás után 18 és 48 órával talált túlélőkből számítottuk. 2. táblázat. Akut toxicitás. Vegyület LD50 (mg/kg) A 1650 B több mint 3000 C 880 Antibakteriális szerekként alkalmazva az I általános képletű vegyületek önmagukban vagy más antibiotikumokkal együtt használhatók, és felhasználási területük kiterjed különböző berendezésekben, például laboratóriumi üvegárukban, fogászati és orvosi felszerelésekben lévő baktériumok szarnának csökkentésére is. Az I általános képletű vegyületek elsődleges alkalmazása' azonban antibakteriális ellenállás kiváltása baktériumos fertőzésekre hajlamos melegvérű állatokban. A találmány szerinti vegyületek hatásosnak bizonyultak szájon át vagy injekciós úton beadva a felső légző traktus fertőző betegségei, például tüdőgyulladás, bakteriális vérmérgezés, az urogenitális és gyomor-bél-rendszer fertőző betegségei gyógyszeres kezelése és a szem, fül és bőr fertőzéseinek helyi kezelése esetén. Az I általános képletű vegyületek bármilyen alkalmas formában beadhatók, például oldatok vagy szuszpenziók formájában fülészeti vagy szemészeti használatra, és parenteralisan is beadhatók intramuszkuláris injekcióként. Az injektálható oldatot vagy szuszpenziót rendszerint 1—15 mg vegyület/testsúlykilogramm/nap adagban adjuk be körülbelül 2—4 megosztott dózisban. A pontos adagolás a fertőzés szakaszától és súlyosságától, a fertőző szervezeteknek az antibakteriális anyagra való érzékenységétől és a kezelt állal egyéni jellemzőitől függ. Szájon át való beadás céljára az I általános képletű vegyületeket tablettákká, kapszulákká, elixirekké formázzuk, vagy állati takarmányhoz is hozzákeverhetők. Ilyen adagolási formákban a vegyiiletek leghatásosabbak a gyomor-bél-rendszer hasmenést okozó baktériumos fertőzéseinek kezelésére. Az I általános képletű vegyületek helyileg is alkalmazhatók hidrofil vagy hidrofób kenőcsök formájában, vizes, nem-vizes vagy emulziós típusú öblítőszerek formájában vagy krémek formájában. Az ilyen készítményeknél használatos gyógyszerészeti hordozók a következők: víz, olajok, zsírok, poliészterek, poliolok és hasonlók. A helyileg használható készítmények általában 0,1—3 g I általános képletű vegyületet tartalmaznak 100 g kenőcsben, krémben vagy öblítőszerben. A helyileg alkalmazható készítményeket sebekre általában naponta 2—5-ször használjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
