180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
15 180555 16 13. példa. D-(threo)-l-(p-mctil-szulfiml-fenil)-2-(diklóracct-amido)-3-fluor-l-propanol. 910 mg (2,8 mmól) D-(threo)-l-(p-motiltio-fcnil)-2-(diklór-aeetamido)-3-fluor-l-propanol (a 12. példa szerinti vegyidet) 10 ml 95%-os dioxánnal készült oldatához 0 °C-on 600 mg nátrinm-metaperjodátot adunk, cs 30 percig kevertetjük. A nátrium-metaperjodát fölöslegét etilén-glikollal elbontjuk, amíg negatív reakciót ad a reakcióelegy keményítő-jód papíron. Dioxánt (a reakcióelegy térfogatának kétszeresét) adunk hozzá, és a kivált sókat kiszűrjük. A dioxános szűrletet bepároljuk, és a kapott maradékhoz 50 ml kloroform :etanol (3:1) térfogatarányú clegyet adunk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és kloroform :etanol (3:1) eleggyel mossuk. A szűrleteket és mosófolyadékokat egyesítjük, bepároljuk, és a kapott maradékot 15 g szilikagéllel töltött 1,8x30 ml-es oszlopon eluáljuk kloroform: etanol (99:1) térfogatarányú elegyével. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bcpárolva 247 mg D-(threo)-l-(p-metil-szulfinil-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Tömegspektrum: 312 (M+ + 1), 314 (M+-fo), 169 (H0=-CHC6H4S0CH3). Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— d6): 8 5,98 (d ; J = 3,0 Hz; benzil OH) ; 6,45 (s, ClaCHCO-) ; 7,58 (s ; aromás) ; 2,67 (s ; CH3SOa). 14. példa. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(dikIór-acetamido)-3-fluor- 1-propanol. 1 g D-(threo)-2-(diklór-metil)-4-(p-nitro-fenil)-4- -(hidroxi-metil)-A2-oxazolin, 0,5 g litium-fluorid, 0,1 g bór-trifluorid-éterát és folyékony hidrogén-fluorid elegyét teflon-bevonatú bombában 24 órát kevertetjiik. A hidrogén-fluoridot alkalmas csapdába desztilláljuk, majd a kapott maradékot kloroformban feloldjuk, és a kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium - szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk kloroformmal eluálva. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepárolva D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3- -fluor-l-propanolt kapunk maradékként. 15. példa. [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor-l-propil]-glicinát trifluor-ecetsavas só. A 9. példa szerint előállított 1,29 g D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3- -fluor-l-propanolt, 1,1 g N-[(p-metoxi-benziloxi)-karbonilj-glicint, 1,1 g X,N-diciklohcxil-karbodiimidet és 0,5 ml piridint feloldunk 50 ml acetonitrilbcn. A reakeióelegyet 4 órán át kevertetjiik, majd vákuumban 50 °C-on bepároljuk, és a kapott maradékot 200 g szilikagélen 1% etanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint tiszta [1)-(1 hreo)-] - (p-met il-sz ulfoiiil-f en i 1) -2- (d ifluor-acetamido)-3-fluor-l-propil]-{[(p-metoxi-benziloxi)-karhonil]-glicinát}-ot tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott maradékot vízmentes körülmények között 20 ml trifluor-ccetsavban oldjuk. Az oldathoz 100 ml dietil-étcrt adunk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot vízben oldjuk, szűrjük az oldatot, és a szürlct liofilizálásával 1,23 g [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetam ido)-3-fluor-l-propilj-glicinát trifluor-ccetsavas sót kapunk. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d0): 8 7,84 (ABq ; J = 8 Hz ; aromás hidrogén) ; 6,25 (d ; J = 3 Hz ; H—1) ; 6,05 (t ; J = 53 Hz) ; CHaF ; 4,07 (s ; glicil-CH,) ; 3,17 (a ; SOaCH5). 16. példa. [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetaniido)-3-fluor-l-propil ]-ornitát trifluor-ecetsavas só. D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor-l-propanolt a 15. példában leírtak szerint reagáltatva, de [(p-mctoxi-bcnzilnxi)-karhonilj-glicin helyett 2,3 g di [X-[(p-motoxi-bcnziloxi)-karbonil]}-L-ornitint használva 0,84 g [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor-l-propil]-ornitát trifluor-ccetsavas sót kapunk. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— d6): S = 7,87 (ABq ; J = 8 Hz ; aromás hidrogén) ; 6,19 (d ; J = 3 Hz ; H—1) ; 6,07 (t ; J = 53 Hz ; CHaF) ; 3,2 (s ; SOaCH3) ; 1,92 (széles ; omitin CHa-CHa) ; 3,0 (széles ; ornitin CH). 17. példa. [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor-l-propiI]-glicinát és [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3- -fluor-l-propil]-ornitát kénsavas sói. (1) A 15. példában előállított trifluor-ecetsavas sót feloldjuk tetrahidrofuránban, és 0,5 mólekvivalens kénsavat adunk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot újra oldjuk tetrahidrofuránban, és ismét bepároljuk. Addig ismételjük ezt az eljárást, amíg az összes trifluor-ecetsavat kénsav helyettesíti, amit [D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(űifluor-acetamido)-3- -fluor-l-propil]-glicinát kénsavas sójának magmágneses rezonanciaspektrum adataiból állapítunk meg. (2) A 16. példában előállított trifluor-ecetsavas sót a fentiekhez hasonló módon reagáltatva D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-difluor-acetamido)-3- -fluor-l-propil]-ornitát kénsavas sót kapunk. 18. példa. [D-(threo)-l-(p-mctil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor-l-propil]-lizinát trifluor-ccct- • savás só. ' ' ' ' D-(threo)-l-(|>-motil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-aietamido)-3-fluor-l-propanolt a 15. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk, de 3,06 g di[X-(p-nietoxi-bcnziíoxi)-karbonil ]-lizint használunk f(p-mctoxi-henziloxi)-karhonil]-glicin helyett. Így 3,1 g [D-(threo)-l-(p-metil-szulfoml-fenil)-2-(difluor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
