180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
5 180555 6 jutunk a megfelelő (TI) általános képlet & szabad aminovegyülethez. Olyan esetben, ha például az R2R3N- csoport ftálimido-csoport, akkor a megfelelő védőcsoportot alkalmasan etanolhan hidrazinhidráttal vagy hidroxil-aminnal reagáltatva távolíthatjuk el. b) Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy további általános módszere egy (IV) általános képletű oxazolidinnek — ahol R és X jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos — a propán-gyök hidrogén-fluoriddal fluoridion jelenlétében való 3-helyzetű fluorozásával egyidejű gyűrűnyitási reakciója. A gyűrűnyitást alkalmasan oxazolidin hidrogén-fluoriddal lítiumfluorid és előnyösen valamilyen savkatalizátor, főleg bór-trifluorid-dietil-éterát jelenlétében történő reagáltatásával végezzük. A reakciót folyékony hidrogén-fluoridban végezhetjük, amely egyben reakcióközegként is szolgál. Megfelelő óvintézkedések szükségesek, például teflon-bevonatú bomba reakcióedényként. Az oxazolidin kiindulási anyagok ismert, módon állíthatók elő. így például egy kívánt (I) általános képletű végterméknek megfelelő kiindulási anyag (azzal a különbséggel, hogy a 3-fluor szubsztituens helyett 3-hidroxil csoportot tartalmaz, például maga a kloramfenikol) átalakítható a megfelelő trifluor-metil-szulfonát- vagy 3-(p-toluol-szulfonát)-észterré, amely utána bázissal reagáltatva ciklizálható. A szükséges szulfonát-észterré való átalakítást szokás szerint trifluor-metil-szulfonil-kloriddal piridinben vagy p-toluol-szulfonil-kloridban piridinben végezhetjük. c) Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló további általános módszer az, amelynek során olyan kiindulási vegyületet használunk, amely a kívánt terméktől abban különbözik, hogy a fenil-csoporton parahelyzetben lévő szubsztituens olyan X " szubsztituens, amelyik az X prekurzora, és az X " szubsztituenst a kívánt, X szubsztituenssé alakítjuk át. Ez a módszer alkalmazható az olyan (I) általános képletű vegyületek előállitására — X jelentése -SOR! vagy -SOaRj általános képletű csoport; Rj 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen vegyületek a megfelelő olyan kiindulási anyagok oxidációjával kaphatók, amelyek képletében X" jelentése -SR1 és -SOR, általános képletű csoport. A reakcióban olyan oxidálószereket és körülményeket alkalmazunk, amilyeneket általában valamilyen ariltío-étercsoport szulfinil-csoporttá való átalakításánál, és valamilyen aril-szulfinilcsoport szulfonil-csoporttá való átalakításánál alkalmaznak. Tioéter-csoport szulfinil-csoporttá való átalakításánál például nátrium-metaperjodátot alkalmazunk oxidálószerként. Az a)—c) eljárások bármelyikét a következő műveletek közül egy vagy több követheti : (i) egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R dihalogén-metilcsoport, deuterálunk ; (ii) az 1-hidroxilcsoportokat észterezzük; (iii) gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. A deuterálás szokásos deutérium-csere reakciók alkalmazásával végezhető, például deuterált metanollal (azaz CH3OD-val). Az 1-helyzetű hidroxilcsoport észterezése, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható só képzése ismert módszerek szerint végezhető. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben a következő példákkal szemléltetjük. Azokban a példákban, ahol a kitermelési adatot külön nem tüntetjük fel, körülbelül 80%-ig terjedő kitermelés érhető el. 1. példa D-(threo)-l-(p-Nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3--fluor-l-propanol A. D-(threo)-l-(p-Nitro-fenil)-2-ftálimido-l,3-propándiol. Egy keverővei és Dean-Stark vízleválasztó feltéttel felszerelt lombikba bemérünk 600 ml toluolb, majd hozzáadunk 21,2 g (0,1 mól) ])-{t,hreo)-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiolt, 15 ml trietilamint és 14,8 g (0,1 mól) ftálsavanhidridet. A reakcióelegyet keverés közben hűtő alatt 4 órán át, forraljuk, majd keverés közben lehűtjük körülbelül 50 QC-ra, és hozzáadunk 300 ml etanolt. Szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, majd 18 órán át hagyjuk állni a reakcióelegyet, szobahőmérsékleten. A kivált, fehér csapadékot kiszűrjük, a maradékot etanollal mossuk, és megszárítjuk. így 28,4 g (83%) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-ftálímído-l,3-propándiolt kapunk. Olvadáspont: 228—229 °C (bomlás). Tömegspektrum: (M+-f 1) 343. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d6): S 6,93—8,33 (aromás hidrogének); 5,93 (d; J = 4,0 Hz); benzil OH); 5,27 (m,H—1), 4,83 (széles t; primer OH); 3,77—4,62 (m; CH2); 3,5 (m, H—2). B. D-(threo)-l-(p-Nitro-fenil)-2-ftálimido-3-fIuor-1-propanol. 42,76 g (0,125 mól) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2- -ftálimido-l,3-propándiol 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 17,5 ml dietil-amino-kén-trifluoridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és szobahőmérsékleten további 5 órát kevertetjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 2 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk kloroform :etanol (99:1) térfogatarányú elegyével eluálva. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó homogén eluátumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így 32 g (74,4%) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(ftálimido)-3-fluor-l-propanolt kapunk maradékként. Ezt etil-acetát:petroléter elegyből kristályosítva tovább tisztítjuk. Olvadáspont : 188—190 °C. [ajDj,* = —55,6° (c = 1; dimetil-formamid). Tömegspektrum : M+ +1) 345, M+ 344. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d6) : 8 7,70—8,42 (aromás hidrogének) ; 6,20 (d ; J = 4,0 Hz; benzil OH); 5,3 (m; H—1); 4,1—4,95 (m; CH2F ; H—2). 5 1Ö 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
