180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
7 180555 8 Az analízis eredményei a C17Hl:tN2OrF összegképlétre : számított : C % 59,29; H % 3,80; N % 8,13; F % 5,52; talált : C% 59,17; H% 3,93; N % 7,80; F % 5,40. C. D-(threo)-l-(p-Nitro-fenil)-3-amino-2-fluor-l -propanol. 25,8 g (5 mmól) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2- -ftálimido-3-fluor-l-propanol, 4 g (80 mmól) 99%os hidrazin-hidrát és 460 ml etanol elegyét 4 órán át forraljuk hűtő alatt, majd 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. A szilárd anyagokat kiszűrjük, és kevés etanollol mossuk. Az egyesített szúrleteket és etanolos mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 700 ml kloroform :etanol (90:10) térfogat arányú eleggyel extraháljuk. A kloroform :etanolos extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk, így maradékként 18,1 g D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2- amino-3-fluor-l-propanolt kapunk, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható a következő példákban leírt eljáráshoz. Analitikai minta készítése céljából az előbbi maradékot szilikagélen kloroform: metanol:ammónium-hidroxid (30:5:0,1) térfogatarányú elegyével eluálva tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó hasonló funkciókat egyesítjük, és az egyesített eluátumokat bepároljuk, így maradékként D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolt kapunk. Olvadáspont: 145—147 °C. [ct]^6 — —59° (c = 0,3; dimetil-formamid). Tömegspektrum: (M+ + l) 215. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO-d6) : S 7,42—8,30 (aromás hidrogének) ; 4,78 (d; J = 4,0 Hz); 3,8—4,78 (m; CH2); 2,8—3,3 (m; H—2). Az analízis eredményei a CjHuNaOgE összegképletre: számított: C % 50,47; H % 5,18; N % 13,08 ■ talált: 0 % 50,86; H % 5,53; N % 12,60. D. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l -propanol. Az l.C. példában leírtak szerint előállított 18,1 g D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolhoz 80 ml metil-(diklór-acetát) és 7 ml metanol elegyét adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át melegítjük 100 °C-on. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiásan követjük, lassan hozzáadunk körülbelül 1 ml trietil-amint, ahogy a reakció halad. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot 200 ml petroléterrel mossuk. A mosott maradékot körülbelül 700 ml kloroformban oldjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot 2 kg szilíkagéllel töltött oszlopon kloroform : etanol (98:2) térfogat arányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kívánt terméket tartalmazó hasonló frakciókat összeöntjük, és az egyesített frakciókat vákuumban bepároljuk. így 19,9 g (81,5%) D-(threo)-l-p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3- -fluor-l-propanolt kapunk. A maradékot további tisztítás céljából feloldjuk 200 ml kloroformban, utána körülbelül 100 ml-re bepároljuk, és körülbelül 300 ml petrolétert adunk hozzá. A kapott csapadékot kiszűrjük, így 16,6 g tisztított D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Olvadáspont : 103—104 °C. [oc]d = —23,4' (c = 0,3; dimetil-formamid), Tömegspektrum: M+ 325. Protoninágneses rezonanciaspektrum (DMSO— —d6): 8 8,62 (d; J = 9,0 Hz; NH); 7,54—8,30 (aromás hidrogének); 6,5 (s; CHC12); 6,2 (d; J = = 4,0 Hz; benzil OH); 4,0—5,2 (m; CH2F; H—1 és H—2). Az analízis eredményei a CUHUN204FC12 összegképletre: számított: C % 40,64; H % 3,41; N % 8,62; Cl % 21,81; F % 5,84; talált: C % 41,27 ; H % 3,74; N % 8,51 ; Cl % 21,06 ; F % 6,07. 2. példa. D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(difluor-acetamido)- 3- flour- 1-propanol. Az l.C. példa szerint előállított 0,428 g (2 mmól) D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolhoz 5 ml etanolt és 0,5 g etil-(difluor-acetátot) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át melegítjük hűtő alatt, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 g szilikagélen kloroform : etanol (95 : 5) térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a kívánt anyagot tartalmazó hasonló frakciókat egyesítjük, és az egyesített frakciókat vákuumban bepároljuk. így 0,47 g (80%) D-(threo)l-(p-nitro-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Olvadáspont : 97—98 °C. Tömegspektrum : (M+ +1) 293. Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— dc): 8 8,8 (d ; J = 8,0 Hz ; NH) ; 7,49—8,32 (aromás hidrogének) ; 6,12 (t ; J = 54,0 Hz ; CHF2) ; 6,10 (d ; J = 4,0 Hz ; benzil OH) ; 4,05—5,05 (m ; CH2F ; H—1 és H—2). 3. példa D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(trifluor-aeetamido)-3-fluor-l-propanol. A 2. példában leírtakhoz hasonló módon D-(threo) - l-(p-nitro-fenil)-2-amino-3-fluor-l-propanolt reagáltatunk etanolban etil-(trifIuor-acetát)-tal. A kapott terméket a 2. példában leírtakhoz hasonló módon kinyerjük, és tisztítjuk. így D-(threo)-l-(pnitro-fenil)-2-(trifluor-acetamido)-3-fluor-l-propanolt kapunk. Olvadáspont: 123—124 °C. Tőmegspektrum : m/e 152 (HOHC— ^. J —NOa), 158 (F3CCONH=CHCH2F). Protonmágneses rezonanciaspektrum (DMSO— de): 8 9,5 (d ; J = 9,0 Hz ; NH) ; 7,5—8,3 (aromás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
