180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására
3 180555 4 Ionosén az olyan (Hal)2CH- általános képletű csoportok előnyösek, amelyekben a Hal azonos vagy különböző halogénatomokat, például fluor- vagy klóratomokat jelent, ilyen például a difluor-metil-, diklór-metil- és a fluor-klór-metil-csoport. Egyéb példák halogén-szubsztituált metil-csoportokra a mono- és trifluor-metilcsoport, mono- és triklórmetilcsoport, mono- és dibróm-metilcsoport és mono- és dijód-metilcsoport. Vegyes halogénszubsztituált metücsoportokra példaként a bróm-klór-metilcsoport, bróm-fluor-metilcsoport, diklór-fluor-metilcsoport és difluor-klór-metilcsoport említhető. X jelentése előnyösen metil-szulfinil-, metil-szulfonil- és nitro-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben lévő két asszimmetriacentrum négy sztereoizomer előfordulására ad lehetőséget, amelyek közül, amint látható, a találmány szerinti vegyületek D abszolút konfigurációval és threo relatív konfigurációval rendelkeznek; azaz a jelen találmány szerinti vegyületek hasonló konfigurácíójúak, mint a szakterületen ismert klóramfenikol antibiotikum, ennek difluor-acetil-analógja, a tiamfenikol és fluor-tiamfenikol. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterei legfeljebb 6 szénatomos mönokarbonsavakkal, dikarbonsavakkal, valamint a természetes aminosavakkal alkotott észterek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös észter-származékai a gyógyszerészetileg elfogadható sók, különösen vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sók képzésére képes észterek, azaz olyanok, amelyek valamilyen dikarbonvasból, például borostyánkősavból vagy — elsősorban — lizin, glicin vagy amitin aminosavakból vezethetők le. ' Savanyú észterek, azaz valamilyen dikarbonsavból, például borostyánkősavból levezethető észterek esetében alkalmas sók a kationos sók, például nátrium- és káliumsók. Ezek a kationos sók ismert módon állíthatók elő, például a savas észter, adott esetben a hemiszukcinát ekvimoláris mennyiségű bázissal, vizes oldatban való reagáltatásával. Az aminosavakból származó észterek esetén az alkalmas sók ásványi savakkal vagy szerves savakkal, például sósavval és kénsavval képzett savaddíciós sók. Előnyös, ha az aminosav valamilyen o-aminosav, például glicin. Előnyös észter-savaddíciós só a glicinát, hidroklorid és szulfát. A savaddiciós sók ismert módon állíthatók elő a bázikus aminosav-észter, például a glicinát-észter, megfelelő mennyiségű kívánt savval, például sósavval körülbelül 4,5—5 pH-ig való semlegesítésével. A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők : D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol ; D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(difluor-acetamido)-3-fluor- 1-propanol ; D- ( threo) -1- (p-metil-szulf onil -fenil ) -2- (diklór-acetamido)-3-fluor-l-propanol ; D-(threo)-l-(p-metil-szulfonil-fenil)-2-(difluor-acetaniido)-3-fluor-l-propanol. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös észter-származékai a hemiszukeinátészterek, főleg nátrium-só és trimetil-ammóniumsó formában, valamint a glicinát-észter, különösen hidroklorid vagy szulfát savaddíciós só formájában. Különösen előnyös észter-származékokként említhetők a [D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propil]-hemiszukcinát nártium- és trimetil-ammóniumsói és a [D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2-(diklór-acetamido)-3-fluor-l-propil]-glioinát hidroklorid és szulfát savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, például a fentemlített sók, általában fehér vagy csaknem fehér szilárd anyagok, amelyek általában oldhatók vízben, kevésbé oldhatók poláros oldószerekben és oldhatatlanok nempoláros oldószerekben. Az (I) általános képletű vegyületek a következő a)—c) eljárásokkal állíthatók elő. a) Egy (II) általános képletű amint — ahol X jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — N-acilezziik valamilyen R.-COOH általános képletű szabad savval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával — ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos. Az N-acilezcs önmagában ismert módon végezhető, az R-COOH általános képletű sav reakcióképes származéka alkalmasan egy savhidrid, sav-halogenid (például savklorid) vagy — különösen, ha R jelentése halogén-szubsztituált metilcsoport — valamilyen rövidszénláncii alkil-észter (például n etil-észter)-származék. A (II) általános képletű 2-amino-2-fluor-l-propanol-származékok olyan eljárással állíthatók elő, amelynek során egy megfelelő (III) általános képletű 2-(védett amino)-l,3-propándiol-származék — ahol X jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; R2 és R3 külön-kiilön vagy együtt amino-védőcsoportokat jelentenek — 3-helyzetű hidroxilcsoportját fluoratommal helyettesítjük. Bár minden alkalmas védőcsoport használható az aminocsoport védésére, előnyös csoportok az olyanok, amelyek dikarbonsavakból, például ftálsavból és borostyánkősavból vezethetők le, amikor az R2R3N- csoport ftálimido- illetve szukcinimido-csoportot jelent. A (Hl) általános képletű vegyületeknek megfelelő szabad aminovegy illetek ismert vegyületek, amelyekben az aminocsoport szokásos módszerekkel védhető. A fluorozási műveletnél fluorozó szerként valamilyen kén-trifluorid-szekunder amin adduktumot, például kén-trifluorid-morfolint, ként-trifluorid piperidint, vagy előnyösen valamilyen dialkil-amin-kén-trifluorid adduktumot, például dietil-amin-kén-trifluoridot használunk. A fluorozást a kén-trifluorid-szekunder amin adduktum és a (III) általános képletű kiindulási anyag ekvimoláris mennyiségeinek valamilyen inert oldószerben és körülbelül —10 °C és +50 °C közötti hőíoktartományban, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között történő reagáltatásával végezzük. A kapott termék megfelel a (II) általános képletű vegyületek valamelyikének, azzal a kivétellel, hogy R2 és R3 amino-védőcsoportokat jelentenek, amelyeket utána ismert módon eltávolítunk, és így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 2
