180555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenil-2-(acil-amido)-3-fluor-1-propanol származékok előállítására

MAGYAR

NËPKÔZTARSASÂG

SZABADALMI

LEÍRÁS

180555

!

» s

i

*

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Bejelentés napja: 1980. II. 4.

Elsőbbsége: 1979. II. 5. (009 207) Amerikai Egyesült Államok

(248/80)

Nemzetközi

osztályozás:

NSZO,

C 07 C 91/16

Közzététel napja: 1982. VII. 28.

Megjelent: 1984. IV. 30.

^^Talá!má"W^

Szabadalmi Tár. ‘

. jß iff..

tulajdoné

Feltaláló :

Nagabhushan Tattanahalli Lakshminarayan vegyész, Parsippany, Morris, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok.

Szabadalmas:

Schering Corporation, Kenilworth, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok

Eljárás új l-fenil-2-(acil-amido)-3-fIuor-I-propanol-származékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új l-aril-2-(acil-amido)-3-fluor-l-propanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A szakterületen ismertek bizonyos széles spektrumó antibiotikumok, amelyek D-(threo)-l-(p-szubsztituált-fenil)-2-(dihalogén-acetamido)-l,3- -propándiol-származékoknak tekinthetők, ilyen például a klóramfenikol[D-(threo)-l-(p-nitro-fenil)-2- -(diklór-acetamido)-l,3-propándiol], tiamfenikol [D -(threo)-l-(p-metilszulfonil-fenil)-2-(diklór-cetamido)-l,3-propándiol], fluor-tiamfenikol [D-(threo)-l-(p-metilszulfonil-fenil)-2-(difluor-acetamido)-1,3-propándiol]. Ismertek még az előbbiek különböző észterei is, amelyek közül példaként a palmitátok és a hemiszukcinátok említhetők.

Ismeretes, hogy általában a biológiai hatás lényeges csökkenése nélkül végezhetők szerkezeti változások a fenti csoportokba sorolható bázikus klóramfenikol molekula 2-halogén-acetamido-oldalláncában és a fenil-csoporton. A propándiol rész 3-helyzetű primer hidroxilcsoportján végzett szerkezeti módosítások, beleértve a klóratommal vagy bróinatommal való helyettesítést, azonban eddig úgy látszott, hogy megszüntetik vagy lényegesen csökkentik a biológiai hatást. Erre vonatkozólag lásd a következő közleményeket: ■ i

F. E. Hahn, Antibiotics, Ed. Gottlieb and Shaw, Springer Verlag, New York (1967), 308. old.: F. E. Hahn et a!., Antibiotics and Chemotherapy, 0, No.9, 531 (1956); : :

2

L. Cima and A. Hecto, H Farmaco, Ed. Sc. 12, No.6., 535 (1957);

S. Mitsuhashi et al.; Jap. J. Microbiol. 13, No.2., 177—180, (1969) és

5 M. Kono et al.; Jap. J. Microbiology, 15 (3), 219—27 (1971).

Mi meglepően azt tapasztalatuk, hogy a bázikus klóramfenikol molekula propándiol részének 3- helyzetű hidroxilcsoportja a molekula biológiai 10 hatásának elvesztése nélkül helyettesíthető fluoratommal. Ezen a módon olyan új 3-fluor-származékok nyerhetők, amelyek Gram-pozitív, Gramnegatív és rickettsiák által okozott fertőzések kezelésére hatásos széles spektrumú antibakteriális 15 szerek, és klóramfenikolra és ezen csoportba tartozó hasonló ismert antibiotikumokra rezisztens baktériumok ellen is hatásosak.

A jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új D-(threo)-l-aril-2-(acil-amido)-3-fluor- 20 -1-propanol-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható észtereik és sóik előállítására —1 ebben a képletben

R egy vagy több halogénatommal szubsztituált ' metilcsopórtot vagy metilszulfönil-metil- vagy 25 dihalogén-deuterőmetil-csój:>ortot és

X hidrogénatomot, nitroesoportot vagy 1—4 szénatomos alkiltio-, alkilszúlfinil- vagy alkilszulfonil-csoportot jelent.

Ha az R halogéntartalmú csoportot- jelént, <62 a 30 halogén előnyösen fluoratom vagy klóra tóinKii-180555

\