180540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6h-pirido (2,3-b)<1,4>-benzodiazepin 6-onok előállítására
5 13Ö540 6 tás közben trietilamin feleslege jelenlétében forralva jó kitermeléssel kapjuk a ll-(akriloil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont; olvadáspontja bomlás közben 235 °C fölött van, acetonitrilből átkristályosítva (1 936 670 szánni német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). A IV általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (1 179 943 és 1 204 680 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások). Az új vegyületeknek és sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, elsősorban emésztőrendszeri fekélyt gátló és gyomorsav kiválasztást gátló hatásúak. A következő vegyületek • A ll-{[(l-etil-2-pirrolidinil)-metilamino]-acetil}-5, ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b ] [ 1,4]benzodiazepin-6-on, B 5,11-dihidro-11- [ (4-metoxi-piperidino)-acetil]-6H-pirido[2,3-b ] [1,4 ]benzodiazepin-6-on, C 5,11-dihidro-l 1- [3-(2-metil-piperidino)-propionil ]-6H-pirido [2,3-b ] [1,4 ]benzodiazepin-6-on, D 5,ll-dihidro-ll-(3-piperidino-propionil)-6H-pirido[2,3-b ] [l,4]benzodiazepin-6-on, E 5,11-dihidro-1 l-(4-pirrolidino-butiril )-6H-pirido[2,3-b ] [ 1,4 ]benzodiazepin-6-on, hatását vizsgáltuk patkányokon stresszel kiváltott emésztőszervi fekély kialakulásának gátlása alapján, valamint atropinhoz viszonyított görcsoldó hatásuk alapján akut toxicitásuk figyelembevételével. A stresszel kiváltott fekély képződésére kifejtett gátló hatást patkányokon K. Takagi és S. Okabe módszere szerint [Jap. Journ. Pharmac. 18, 9—18. (1968)] vizsgáltuk. 220—260 g-os, táplált nőstény patkányokat egyenként kis drótketrecbe helyeztünk, majd függőlegesen 23 °C-os vízfürdőbe merítettük 16 óra hosszat úgy, hogy az állatoknak csak a feje és mellső lába volt a víz felszíne felett. A vizsgálati anyagot a kísérlet előtt 5—10 perccel perorálisan adtuk be. Mindegyik anyagot 5 állaton vizsgáltuk. A kontroll állatok azonos módon 1 ml, 0,9%-os fiziológiás nátriumklorid-oldatot vagy 1 ml, 1%-os tilóz oldatot kaptak. 18 óra múlva a patkányokat klóretil túladagolásával elpusztítottuk, gyomrukat kivettük, nagy görbülete mentén felhasítottuk és parafalemezen kifeszítettük. A kiértékelést Marazzi—Uberti és Turba módszere [Med. Exp., 4, 284—292 (1961)] és Takagi és Okabe fenti módszere szerint végeztük. A görcsoldó hatást in vitro tengerimalacok vastagbelén R- Magnus módszere [Pflügers Archiv, 102, 123 (1904)] szerint határoztuk meg. A görcsöt acetilkolinnal idéztük elő, összehasonlító anyagként atropinszulfát szolgált. A görcsöt előidéző anyagot a görcsoldó hozzáadása előtt egy perccel alkalmaztuk, a görcsoldó hatása egy percig tartott. A patkányokon is megfigyelhető volt, hogy az atropinszerű mellékhatások, például a váladék-kiválasztás gátlása, az A-E anyagoknál teljesen hiányoztak vagy lényegesen csökkentek. Az akut toxicitást éheztetett, 18—20 g-os fehér egereken perorális beadással határoztuk meg. A megfigyelési idő 14 nap volt. A vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban adjuk meg. Az E összehasonlító vegyület a 159 680 számú magyar szabadalmi leírásból ismert 5,11-dihidro-ll-[(4’-metil-piperazinil)-acetil]-6H-pirido[2,3-b][ l,4]benzo-diazepin-6-on. Ve-Eekély gátlása, Görcsoldás, LD60, mg/kg gyű% perorálisan be- atropinhoz perorálisan let adva, mg/kg = 1 viszoegéren 50 25 12,5 nyitva A 95 90 90 1/250 1500* B 89 79 53 1/125 1000** C 95 84 79 1/50 1000*** » 84 69 58 1/125 2000**** E 79 58 18 1/190 1500***** E 80 66 23 1/25 * 1500 mg/kg-tól 4 állat közül 2 elpusztult, ** 1000 mg/kg-tól 5 állat közül 2 elpusztult, *** 1000 mg/kg-tól 5 állat közül 1 elpusztult, **** 2000 mg/kg-tól 5 állat közül 3 elpusztult, ***** 1500 mg/kg-tól 6 állat közül 1 elpusztult. Az A—E vegyületek görcsoldó hatása az atropihszulfáttal összehasonlítva lényegesen gyengébb, és így az atropinszerű mellékhatások is gyengébbek. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 1. példa ll-{[( l-Etil-2-pirrólidinil)-metilamino ]-aceiil}-5, I l-dihidro-5-metil-6H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on 9,0 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, 3,5g nátriumkarbonátot és 4 g l-etil-2-aminometil-pirrolidint 100 ml etanolban 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket forrón leszívatjuk, a sziiredéket szárazra bepároljuk és a maradékot acetonitrilből, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 169—171°. Kitermelés 48%. A dihidroklorid olvadáspontja etanolból átkristályosítva 196—198°. 2. példa ÏJ 1-Diltidro-] l-[ ( 4-metoxi-piperidino-acetil ]-6H-pirido [2,3-b][1,4 benzodiazepin-6-on 5,8 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1.4] benzodiazepin-6-ont és 15 ml 4-metoxipiperidint 200 ml benzolban 15 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket ezután f orrón leszívatjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 219—220°. Kitermelés 55%. 3. példa 11- Dibenzilaminoacetil-5,1 1-dikidro-fíH-pirido [ 2,3- -b ][ 1,4 ]-benzodiazepin-6-on 6 g ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]-[1.4] benzodiazepin-6-ont, 4,2 g dibenzilamint és 2,1 g trietilamint 100 ml vízmentes dioxánban 15 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és a képződött trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
