180520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-béta hidroxi-androszt-4-én-3-on-17-alkinil-származékainak előállítására
9 180 520 10 át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, és a kapott elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,5 mólos vizes nátrium - -tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott 3,8 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50:50 arányú benzol-etilaeetát-elegyet használunk. Az R, = 0,25-nél megjelenő terméket elkülönítjük, és izopropiléterből végzett átkristályosítással tisztítjuk. 200 °C-on olvadó llß- 17ß-dihidroxi-21-metil-pregna-4-,6-di0n-20-in-3-ont kapunk. Elemzés a C22H2S03 képlet alapján (M = 340,466) : számított: C: 77,6%, H: 8,29%; talált: C: 77,8%, H: 8,3 %. 8. példa llß,17ß-Dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-tri0n-20-in-3-on előállítása (II. képletű anyag) 6,8 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont tartalmazó oldathoz keverés közben, nitrogén-atmoszférában 3,7 g 3-etoxi-llß-17ß-dihidr-oxi-21-metilpregna-3,5-dién-20-in 50 ml benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 25 percig keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 0,5 mólos vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 2,75 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50:50 arányú benzol- etilacetát-elegyet használunk. 1,2 g terméket (R, = 0,20) különítünk el, amit izopropiléter, aceton és metilénklorid elegyéből átkristályosítunk. 819 mg llß-17ß-dihidroxi-21-metil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-ont kapunk; op. : 216 C°. Elemzés a C22H2603 képlet alapján (M = 338,45) : számított: C: 78,07%, H: 7,74%; talált: C: 77,9%, H: 7,7%. 9. példa 3-Etoxi-ll-oxo-17ß-hidroxi-21-metil-pregna-3,5- -dién-20-in előállítása (III. képletű anyag) 132 132 ml 1,15 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatba 0C°-on, 2 órán át vízmentes propin-gázt vezetünk. A reakcióelegyet a propingáz bevezetése közben 20 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyhez 20 g 3-etoxi-ll,17-dioxo-androszta-3,5-dién (a 3055 917 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett termék) 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hideg vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük. A kapott oldatot éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A kristályos maradékot néhány csepp piridint tartalmazó izopropiléterrel mossuk. 17,7 g E-etoxi-ll-oxo-17ß-hidroxi-21-metil-pregna-3,5- -dién-20-int kapunk; op.: 172 °C. 10. példa Gyógyászati készítmény előállítása A következő összetételű, helyi kezelésre alkalmas kenőcsöt- állítjuk elő: A 2. példa szerint előállított vegyület 1 g Excipiensek (lanolin és vazelin) q. s. ad 100 g Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a 17ß-hidroxi-androszt-4-en-3-on (R) általános képletű acetilén-származékainak előállítására — a képletben Rj jelentése metilcsoport, R’ jelentése 1—7 szénatomos alkanoil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X és Y jelentése hidrogénatom és az A és B gyűrűbe zárt szaggatott vonalak a molekula 1(2) és/vagy 6(7) helyzetében adott esetben jelenlévő kettős kötést képviselnek, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyület — a képletben Rj, R2, X, Y és a gyűrűbe zárt szaggatott vonalak jelentése a tárgyi kör szerinti — 17-OH csoportját egy 1—7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (adott esetben pikrinsav vagy pikrinsav-származék jelenlétében) vagy egy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-halogeniddel észterezzük, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, -alk pedig 1—12 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy 1—7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (adott esetben pikrinsav vagy pikrinsav-származék jelenlétében) vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-halogeniddel észterezünk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben 1%, Rj, alk, X, Y és R’ jelentése a fenti — egy redukálószerrel, előnyösen egy alkálifém -bór-hidriddel redukáljuk és a kapott llß-OH-s^armazekot sav — előnyösen sósav, kénsav, ecetsav, citromsav vagy t oluolszulfonsav — jelenlétében hidrolizáljuk, vagy egy p-benzokinon-származékkal, előnyösen 2,3- -diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy kloranillal vizes acetonos közegben, illetve egy p-benzokinon-származékkal, előnyösen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy kloranillal benzolos közegben kezeljük. (Elsőbbsége: 1979. 07. 24.) 2. Eljárás a 17ß-hidroxi- androszt-4-én-3-on (I’) álatlános képletű acetilén-származékainak előállítására — a képletben Rí jelentése metilcsoport, R’ jelentése 1—7 szénatomos alkanoil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
