180520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-béta hidroxi-androszt-4-én-3-on-17-alkinil-származékainak előállítására
7 130520 8-acetoxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk; op.: 239 °C. 3. példa llß-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-propioniloxi-androszta -1,4-dién-3-on előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2 g llß, 17ß-dihidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-onból, 1,68 g pikrinsavból és 0,58 ml propionikloridból indulunk ki, és a reakcióelegyet 92 órán át keverjük. 1,35 g terméket kapunk, amit metanolból átkristályosí tunk. 997 mg llß-hidroxi-17a-(prop-l inil)-17ß-propioniloxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk ; op. : 214 °C. 4. példa llß-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-butiriloxi-androszta-l,4-dién-3-on előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,68 g pikrinsavból, 0,686 ml butirilkloridból és 2 g llß, 17ß-dihidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-onból indulunk ki, és a reakcióelegyet 4 napig keverjük. 1,205 g terméket kapunk, amit metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítunk. 1,12 g llß-hidroxi-17oc-(prop-l-inil).17ß-butiriloxi-androszta-l,4-di0n-3-ont kapunk; op.: 205 °C. 5. példa llß-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-(3-metil-l-oxo-butoxi)-androszta-l,4-dién-3-on előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,68 g pikrinsavból, 0,819 ml izovalerilkloridból és 2 g llß, 17ß-dihidroxi-17a-(prop-l-inil) -androszta-l,4-dión-3-onból indulunk ki, és a reakcióelegyet 4 napig keverjük. 1,44 g terméket kapunk, amit metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítunk. 1,240 g llß-hidroxi-17ß-(3-metiI-l-oxo-butoxi)-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk; op.: 214 °C. 6. példa llß-Hidroxi-17a-(prop-l-iniI)-17ß-(etoxi-karbonil-oxi)-androszta-l,4,6-trién-3-on előállítása A. lépés: Észterképzés 240 mg nátriumhidrid (55%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml tetrahidrof uránnal készített szusz - penziójához közömbös gáz-atmoszférában 1,84 g 3-etoxi-ll-oxo-17ß-hidroxi-21-metil-pregna-3,5- -dién-20-int adunk, és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 ml klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá, fél órán át 0 °C-on tartjuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. B. lépés: Redukció 2,5 g, az A. lépés szerint előállított termék 40 ml, 10% víztartalmú dimetilformamiddal készített oldatához 2 g kálium-bórhidridet és 2 g fenolt adunk. Az elegyet 22 órán át keverjük, majd újabb 1 g kálium-bórhidridet és 1 g fenolt adunk hozzá. Ezután az elegyet 24 órán át keverjük. A reakciólegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, a kat pott elegyet 2 órán át keverjük. A kivált terméke, vákuumban leszűrjük, vízzel, vizes nátrium-hidro génkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk) végül szárítjuk. A kapott terméket a következő lépésben használjuk fel. 0. lépés: A trienon-szerkezet kialakítása A B. lépés szerint kapott terméket 30 ml benzolban oldjuk, és ezt az oldatot 5 g 2,3-diklór-5,6- -diciano-benzokinon 70 ml benzollal készített oldatához adjuk. Az elegyet 30 percig 20 C°-on keverjük, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot 0,5 n vizes nátrium-tioszulfát- oldattal, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 7:3 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. A kapott nyers terméket izopropiléterből átkristályosítjuk. 260 mg llß-hidroxi-17a-(prop-linil)'17ß (etoxi-karbonil-oxi)-androszta-l,4,6- -trién-3-ont kapunk; op.: 140 °C. Elemzés a CasIÉoOj képlet alapján (M = 410,49) : számított: C: 73,14%, H: 7,37%; talált: C: 72,9%; H: 7,5%. [a]’° = —80±2,5° (c = 0,7%, kloroformban). Ha llß,17ß-dihidroxi-17a-(prop-l-iniI)-androszta-1,4,6-trión 3-ont nátriumhidrid jelenlétében klórhangyasav-etilészterrel közvetlenül észterezünk, termékként ugyancsak llß-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-(etoxi-karbonil-oxi)-androszta-l,4,6-tri0n-3-ont kapunk, mely termék adatai megegyeznek az előzőek szerint előállított vegyületével. 7. példa llß-17ß-Dihidroxi-21-metil-pregna-4,6-di0n-20- -in-3-on előállítása (II. képletű anyag) A. lépés: 3-Etoxi-llß-17ß-dihidroxi-21-metil-pregna-3,5-dién-20-in előállítása 70 ml 0,75 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium-bromid-oldatba 0 °C-on, 2 órán át propin-gázt vezetünk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 3,45 g 3-etoxi-llß-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont és 14 ml vízmentes tetrahidrof uránt adunk. A reakcióelegyet 45 percig 20—25 °G-on tartjuk, majd hideg, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. B. lépés: llß,17ß-Dihidroxi-21-metil-pregna-4,6- -dién-20-in-3-on előállítása 4 g 3-etoxi-llß,17ß-dihidroxi-21-metil-pregna-3,5-dién-20-in 100 ml acetonnal készített oldatához 5 ml desztillált vizet és 4,8 g 2,3-diklór-5,6- -diciano-benzokinont adunk, és az elegyet 1 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
