180520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-béta hidroxi-androszt-4-én-3-on-17-alkinil-származékainak előállítására
5 180520 6 A (II) általános képletű vegyületek előállítása során tercier alkoholátként előnyösen valamely alkálifém, így a nátrium, kálium vagy lítium tercier butilátját vagy tercier amilátját használjuk fel. A (II) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket — ahol X, Y és Rj jelentése a fenti, K pedig ketál vagyT oxim formájában védett ketocsoportot jelent — vagy a (VIII) általános képletű vegyületeket — ahol X, Y és Rx jelentése a fenti, L pedig 1-12 szénatomos alkil-csoportot képvisel — (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol Rj jelentése a fenti, míg T lítium- vagy káliumatomot vagy HalMg általános képletű csoportot és ebben Hal halogénatomot jelent —, és a kapott (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket — ahol X, Y, Rn R2, K és L jelentése a fenti — a) savas hidrolízissel (IIC) általános képletű vegyületekké alakítjuk — ahol X, Y, Rx és R2 jelentése a fenti — ; vagy b) a 3-oxo-csoport és a A4'“ kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel kezelve (TI,,) általános képletű vegyületekké alakítjuk — ahol X, Y, R, és R2 jelentése a fenti; vagy’ c) a 3-oxo-csoport és a A1,4,6 kötésrendszer kialakítására alkalmas reagenssel kezelve (IIB) általános képletű vegyületekké alakítjuk — ahol X, Y, Rt és R2 jelentése a fenti. A (VII) általános képletű vegyiiletekben K ketálcsoportonként előnyösen 2-4 szénatomos gyűrűs alkilketál-csoportot, célszerűen etilénketál- vagy propilénketál-csoportot, továbbá dialkilketál-csoportot jelenthet. A (VII) általános képletű vegyűletekben K oxim formájában védett keto-csoportként előnyösen valamely’ = NOH vagy’ = NOalki képletű csoportot jelenthet, ahol az utóbbi képletben alk, 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel. A (VIII) általános képletű vegyül letekben L előnyösen metil-, etil- vagy n-propil-csoportot jelenthet. Amennyiben a (IX) általános képletű vegyületekben T HalMg általános képletű csoportot jelent, ebben a csoportban Hal előnyösen brómatomot képviselhet. A (IIC), (IID) és (IIE) általános képletű vegyületek kialakításához savas hidrolizálószerekként, illetve a 3-oxo-csoport és a kettős kötés(ek) kialakítására alkalmas reagensekként előnyösen a korábban felsorolt vegyületeket használhatjuk fel. A (II) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a 2 380 781 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. A (II) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagokként felhasznált (V), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, például az 1359 611 és 1 222 424 sz. francia szabadalmi leírásban, illetve a 3 010 957 és 3 072 684 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. Ezeket a vegyületeket a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületek előállításánál közölt reakcióval alakíthatjuk ki a megfelelő 17-oxo-származékokból. A 17-oxo-származékok előállítását a 3 055 917 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A következőkben az (I') általános képletű vegyüetek gyulladásgátló hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit közöljük. A kísérletek során a 2. példa szerint előállított 17ß-acetoxi-llß-hidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dién-3-on („A” vegyület) és a 3. példa szerint előállított llßhidroxi-17ß-propioniloxi-17a-(prop-l-inil)-androszta l,4-dién-3-on („B” vegyület) aktivitását vizsgáltuk. A kísérleteket Tonelli és munkatársai módszerével [Endocrinology 77, 625 (1965)] végeztük. Kísérleti állatokként egereket, ödémakeltő anyagként pedig krotonolajat használtunk fel. Az első kísérlei sorozatban az egerek jobb fülére krotonolajat vi tünk fel. A második kísérletsorozatban az egerek jobb fülére a hatóanyag és krotonolaj keverékét juttattuk. Az egerek bal fülét egyik kísórletsoroza tban sem kezeltük. 6 órával a kezelés után az egerek mindkét fülét levágtuk és lemértük. A vegyületek gyulladásgátló aktivitását a jobb fül és a bal fül súlyának különbsége alapján határoztuk meg. Ebben a kísérletben az „A” és a ,,B” vegyület 0,2 mg/kg-os dózisban jelentős gyulladásgátló aktivitást mutatott. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa llß-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-valeroiloxi-androszta-I,4-dién-3-on előállítása 1,68 g pikrinsav 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,79 ml valeroilkloridot és 0,6 ml piridint adunk. A kapott oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 2 g llß, 17ß-dihidroxi-17a-(prop-l-inil)-androszta-l,4-dión-3-ont adunk. A reakcióelegyet 68 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 2,9 g nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 1:1 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. 1,7 g terméket különítünk el, amit metanolos átkristályosítással tisztítunk. Tisztítás után 941 mg llß-hidroxi-17a-(prop-1 inil)-17ß-valeroiloxi-androszta-l,4-di0n-3-ont kapunk; op.: 194 °C. 2. példa llß-Hidroxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-acetoxi-androszta-l,4-dién-3-on előállítása Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,68 g pikrinsavból. 0,47 ml acetilkloridból és 2 g llß, 17ß-dihidroxi-17a-(prop-1 inil)-androszta-l,4-dién-3-onból indulunk ki, és a reakcióelegyet 5 napig keverjük. 1,57 g nyers terméket kapunk, amit izopropiléterből átkristályosítunk. 1,033 g llß-hidraxi-17a-(prop-l-inil)-17ß-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
