180519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androszt-4-én származékok előállítására
7 180519 8 sőbb még ismertetni fogjuk), majd újabb 1,5 órás keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet lehűtése után dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,7 g mennyiségben közbenső terméket kapunk, amelyet 100 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldunk, majd a kapott oldathoz 2,5 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk. Az így kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 2,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz) : CH3 81,5, 71,5 és 110 Hz-nél. H 270 Hz-nél és etilénszerű H 352 Hz-nél. Elemzési eredmények a C23H30O3 képlet (molekulasúly == 354,47) alapján: számított: C% = 76,76, H% = 8,57; talált: C% = 76,6, H% = 8,7. 7. példa 11 ß, 17 ß-Diliidroxi-21 -fenil-pregna-4-én-20-in-3-on 0 °C-on 40 ml 1,3 mólos hexános n-butil-litium-oldat és 40 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez cseppenként 7,2 ml fenil-acetilént adunk, majd ezután 3 g 3-etoxi-llß-hidroxi-androszta-3,5-dien-17- -ont adagolunk és szobahőmérsékleten 17 órás keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-ecetát 0,2% trietilamint tartalmazó elegyével végezve. A 0,35 Rrértékű terméket elkülönítjük, majd 125 ml metanol és 25 ml n sósavoldat elegyével 30 percen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítva. így végül 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek optikai forgatóképessége [a]„ = —4° ±2° (0,7%, CHC13). 8. példa llß, 17ß-Dihidroxi-6,21-diinetil-pregna-l,4,6-trien-20-in-3-on 0 °C-on inert gáz átáramoltatása és keverés közben 1,15 mólos tetrahidrofurános etil-magnézium - -bromid-oldatba 30 percen át propint buborékoltatunk, majd a buborékoltatást 1,5 órán át folytatva a reakcióelegy hőmérsékletét emelkedni hagyjuk. Ezután 4,5 g 3-etoxi-llß-hidroxi-6-metil-androszta-3,5-dién-17-ont (előállítását lásd később) adagolunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük és; a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 4,3 g mennyiségben közbenső terméket kapunk, amelyet 80 ml benzolban feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk 9 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 200 ml benzollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 20 °C-on 0,5 órán át keverjük és vizes nátrium-híd - rogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot 0,5 n nátrium-tioszulfát-oldattal, ezután pedig nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 3,4 g-nyi nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etil-acetát 3:7 arányú elegyével eluálva. így 2,95 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 148 °C. Elemzési eredmények a C23H2803.MeOH képlet alapján: számított : C% = 74,97, H% = 8,39; talált: C% = 75,3, H% = 8,4. IR-spektrum (CHC13) : 1660—1653 cm_1-nél OH-, -C = C-CH3 és >C = O csoportra és 1608 cm_1-nél >C = C< kötésre jellemző abszorpciós sávok Ibolyántúli spektrum (etanolban felvéve) : maximum 228 nm-nél ( e = 12 700) inf lekció 250 nm-nél (s = 8600) maximum 304 nm-nél (s = 10 700) A 6. és a 8. példában kiindulási anyagként használt 3-etoxi-llß-hidroxi-6-metil-androszta-3,5-di0n-17-ont a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g llß-hidroxi-6a-metil-androszta-4-en-3,7- -diont 10 ml etanol és 2 ml trietoxi-metán elegyében szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz 50 °C-on keverés és nitrogénáram átbuborékoltatása mellett hozzáadunk 480 mg p-toluol-szulfonsav 50 ml etanollal készült oldatából 0,25 ml-t, 5 perc elteltével pedig 0,4 ml trietil-amint. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd cseppenként vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd etanol és víz 7:3 térfogatarányú elegyével mossuk és szárítjuk, így 1,66 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk, amelynek R,-értéke 0,55 futtatószerként benzol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. 9. példa A 2. és a 4. példa szerinti vegyület (a továbbiakban A, illetve B vegyület) gyógyászati hatásának vizsgálata : A kísérleti vegyületeket olyan vizes diszperzió formájában hasznosítjuk, amely 0,25% karboximetil-cellulózt és 0,20% 20 mól etilén-oxidot tartalmazó polioxietilén-szorbitán-monooleátot tartalmaz. 1. A gyulladásgátló hatás tanulmányozása orális beadással. A gyulladásgátló hatást a szokásos granulomavizsgálattal végezzük. A Meier, R. és munkatársai által kidolgozott módszer [Experientia, 6. 469 (1950)] egy módosított változata értelmében 100—110 g súlyú, szokásos nőstény Wistar-patkányok mellkasi bőre alá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A
