180519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androszt-4-én származékok előállítására
g 180519 10 egyenként 10 mg súlyú két gyapotlabdacsot implantálunk. Közvetlenül az implantálás után kezdjük meg a két napon át tartó orális kezelést, amelynek során naponta kétszer kapnak egy-egy dózist a kísérleti állatok. Az utolsó beadást követő 16 óra elteltével a harmadik napon az állatokat leöljük. A képződött granuloma-szövettel körbevett labdacsok súlyát még frissen, majd 60 °C-on 18 órán át végzett tárolás után megmérjük. A granuloma súlyát a gyapotlabdacs eredeti súlyának levonása után kapjuk. Az AD50 értékben (vagyis a granuloma-növekedés 50%-os gátlásához szükséges dózisban) kifejezett eredményeket a következőkben adjuk meg: ad50 A termék 10 mg/kg B termék 4 mg/kg Következtetésképpen megállapítható, hogy az A és a B termékek kifejezett jó gyulladásgátló hatást mutatnak orális beadás esetén. 2. A termékek dermális aktivitásának tanulmányozása : A dermális aktivitást krotonolajjal kiváltott ödémán mutatott hatás vizsgálata útján tanulmányozzuk. Az alkalmazott vizsgálati módszert Tonelli és munkatársai módszere (Endocrinology, 77. 625 (1965)] inspirálta. Végrehajtása során egereken ödémát váltunk ki a fülbe krotonolaj adagolása útján. A vizsgálati egerek első csoportjának a jobb fülébe adagoljuk a krotonolaj oldatát, míg a második csoport ugyancsak a jobb fülébe kapja a krotonolaj oldatát, amely azonban össze'van keverve az A vagy a B termékkel. Az egerek bal fülébe semmiféle anyagot nem adagolunk. 6 óra elteltével a füleket levágjuk, majd súlyúkat megmérjük. A jobb fül és a bal fül közötti súlykülönbség mutatja a gyulladás mértékét. Az AC50 értékben (vagyis a kontrollállatokon a krotonolaj által okozott ödéma súlyát felére csökkentő dózisban) kifejezett kísérleti eredményeket a következőkben adjuk meg: AC50 A termék 0,07 mg/kg B termék 0,3 mg/kg Következésképpen megállapítható, hogy az A és a B termékek kifejezetten jó gyulladásgátló hatásúak helyi kezelés esetén is. 10. példa Helyi kezelésre alkalmas kenőcsöt készíthetünk úgy, hogy 1,5 g A terméket összekeverünk 100 g olyan hordozóanyag-kompozícióval, amely lanolinból és vazelinből áll. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű androszt-4-én-származékok — amelyek képletében R1 metilcsoportot jelent, R„ jelentése metil-, trifluormetil- vagy fenilcsoport, Y hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, az A és a B gyűrűben a szaggatott vonal az 1(2) -és a 6(7)-helyzetben lehetséges egy vagy két kettőskötésre utal, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése metilcsoport és a B gyűrű telített, akkor Y metilcsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1; Y és a szaggatott vonal jelentése a fenti — valamely HC = CR2 általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fenti — reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — amelynek képletében K jelentése ketál vagy oxim formájában védett oxocsoport, továbbá Y és Rt jelentése a fenti — vagy valamely (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében L jelentése 1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá Y és Rx jelentése a fenti — valamely (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében T-litium- vagy káliumatomot vagy HalMgcsoportot jelent, az utóbbiban pedig Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, majd egy így kapott (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet — amelyek képletében K, L, Y, R, és R2 jelentése a fenti — ba) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Y, R, és R2 jelentése a fenti — előállítására egy savas hidrolizálószerrel reagáltatunk, vagy bb) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IB) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Y, Rt és R2 jelentése a fenti — előállítására egy p-benzokinon-származékkal, célszerűen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy 2,3,4,6-tetraklór-l,4-benzokinonnal kezelünk vizes közegben, vagy be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Y, Rí és R2 jelentése a fenti — előállítására egy p-benzokinon-származékkal, célszerűen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal vagy 2,3,4,6-tetraklór-l,4-benzokinonnal kezelünk benzolos közegben. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IIA) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Rí jelentése az 1. igénypontban megadott — valamelyikét használjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az A gyűrű 1(2)-helyzetében telítetlen (II) általános képletű vegyületet vagy egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet használunk, és az utóbbi kétféle vegyület használata esetén a be) változat szerint járunk el. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatos! - tási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a B gyűrű 6(7)-helyzetében telítetlen (II) általános képletű vegyületet vagy pedig egy (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet hasz5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
