180519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androszt-4-én származékok előállítására
3 180519 4 Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő egyed típusától és állapotától, továbbá a kezelendő tünettől függően természetesen változhat. Példáid a későbbiekben ismertetendő 2. példában említett vegyületből 0,1—5%-nyi mennyiséget hatóanyagként tartalmazó kenőcsöt napi 1—4 alkalommal alkalmazzuk. Orális beadás esetén ugyancsak a 2. példa vegyületéből a napi dózis 10 mg és 1 g között változhat. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány a) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rx, Y és a szaggatott vonal jelentése a fenti — valamely HC = CR2 általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fenti — reagáltatunk egy tercier alkoholát jelenlétében. A (II) általános képletű vegyületek közül előnyös a szűkebb csoportjukat alkotó (IIA) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R, jelentése a fenti — használata. , A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatositási módja értelmében tercier alkoholétként egy alkálifém-tere-butilátot vagy -terc-amilátot, például nátrium-, kálium- vagy litiuni-terc-butilátot vagy -terc-amilátot használunk. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány b) eljárása értelmében úgy állíthatók elő, hogy7 valamely (IIT) általános képletű vegyületet — amelynek képletében K jelentése védett oxocsoport, például ketál vagy7 oxim formájában védett oxocsoport, míg Y és Rt jelentése a fenti — vagy valamely7 (IV) általános képletű vegyületet— amelynek képletében L1—12 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg Rj és Y jelentése a fenti — valamely (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében T lítium- vagy káliumatomot vagy HalMg-csoportot jelent, az utóbbiban pedig Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, majd az így kapott (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet — amelyek képletében K, L, Y, Et, és R2 jelentése a fenti — ba) egy savas hidrolizálószerrel kezeljük, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Y, Rj és R2 jelentése a fenti — valamelyikét kapva, vagy bb) egy olyan p-benzokinon-szánnazékkal kezeljük, amely képes az oxocsoport védőcsoportját lehasítani és a 4- és 6-hely7zetben kettős kötést kialakítani, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IB) általános képletű vegyületek —amelyek képletében Y, Rí és R2 jelentése a fenti — valamelyikét kapva, vagy be) egy olyan p-benzokinon-származékkal kezeljük, amely képes az oxocsoport védőcsoportját lehasítani, továbbá az 1-, 4- és 6-helyzetben kettős kötést kialakítani, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Y, R, és R2 jelentése a fenti — valamelyikét kapva. Ha a b) eljárásban K jelentése ketálcsoport,, akkor előnyösen egy7 gyűrűs 2—4 szénatomos alkilketálcsoportot, különösen etilénketál- vagy propilénketálcsoportot, vagy pedig egy7 dialkilketálcsoportot, például dimetil- vagy7 dietilketálcsoportot jelent. Ha K jelentése oxim formájában védett oxocsoport, akkor ez a csoport előnyösen egy =NOH vagy = NOalk csoport, az utóbbiban pedig alk 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. L jelentése előnyösen metil-, etil- vagy n-propilcsoport, és Hal előnyösen brómatomot jelent. Savas hidrolizálószerként a ba) eljárásnál előnyösen hidrogén-kloridot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy p-toluol-szulfonsavat használunk. Az oxocsoport védőcsoportját lehasítani, továbbá a 4- és a 6-helyzetben kettős kötést kialakítani képes ágens a bb) eljárásnál előnyösen a p-benzokinon következő két származéka: a 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon vagy a 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinon (a szakirodalomban közismert nevén: chloranil). A reagáltatást célszerűen vizes acetonban hajtjuk végre. Az oxocsoport védőcsoportját lehasítani, továbbá az 1-, 4- és 6-helyzetben kettős kötést kialakítani képes ágens a be) eljárásnál előnyösen szintén a p-benzokinon előbb említett két származéka, a 2,3- -diklór-5,6-dieiano-l,4-benzokinon, illetve a 2,3,5,6- -tetraklór-l,4-benzokinon. A reagáltatást ebben az esetben benzolban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II). (III) és (IV) általános képletű vegyületek közismert vegyületek, így például az 1 359 611 és 1222 424 számú francia vagy a 3 010 957 és 3 072 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon állíthatók elő. A 3-etoxi-llp-hidroxi-6-inetil-androszta-3,5-dién-17-on új vegyidet. Előállítását a kísérleti részben ismertetjük. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa llß,17ß-Dihidroxi-21-metil-pregna-4,6-dien-20-in -3-on A. lépés: 3-Etoxi-llß,17ß-dihidroxi-21-metil-pregna-3,5-dién-20-in 0 °C-on 70 ml 0,75 mólos tetrahidrofurános et-il-magnézium-bromid-oldaton 2 órán át propint buborékoltatunk át, majd az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután a reakcióé légyhez 3,45 g, a 864 170 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 3-etoxi-llß-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-ont és 14 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. A reakcióelegyet ezután 20—25 °C-on tartjuk 45 percen át, majd hideg vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes elegyet dietil-cterrel extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. B. lépés: llß,17ß-Dihidroxi-21-metil-pregna-4,6-dién-20-in-3-on Az A. lépésben kapott vegyületből 4 g-nak 100 ml acetonnal készült oldatához 5 ml desztillált vizet, majd 4,8 g 2,3—diklór-5,6-diciano-l,4 -benzokinont 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
