180517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidropiridinil-indol-származékok előállítására
13 180517 14 hidropiridin-4-il) -lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az előző lépés szerint előállított bázis 9,1 g-ját 70 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot megszűrjük és lehűtjük. Ezután sósavval telített izopropanolt adunk hozzá, miközben csapadék válik ki. Ezt további 30 percig keverjük, majd 30 percig állni hagyjuk. Ezután vákuumban szobahőmérsékleten leszűrjük és izopropanolk.1 öblítjük. A kívánt hidrokloridot kapjuk, mely 260 °C felett olvad. A kapott 8,73 g terméket metanolból átkristályosítva 4,4 g tiszta anvagot kapunk, melynek olvadáspontja 275 °C. Analízis: C1SH25C1N20 = 320,87 számított : C% 67,37, H% 7,85, Cl% 11,05, N% 8,73; talált: 67,2, 8,00, 11, 8,6. A 6-metoxi-2-metil-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridját az alábbi módon is előállíthatjuk. 40 ml ecetsavban oldunk 2 g 6-metoxi-2-metil-lH-indolt, 4 g 4-piperidon-hidroklorid-hidrátot, és az oldatot 100 °C-on iners atmoszférában keverjük 1 óra 30 percig. Az oldatot ezután lehűtjük, és 150 g jég és 80 ml 22 °Be tiszta ammónia oldat elegyóre öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felveszszük, melegítés közben pasztává alakítjuk, majd ismét lehűtjük. Vákuumban leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g nyers terméket kapunk. A hidroklorid előállítása A kapott terméket 50 ml izopropanolban melegítés közben feloldjuk, izopropanolban oldott sósavgázzal megsavanyítjuk és a kristályosodást megindítjuk. Másnap vákuummal leszűrjük, izopropanollal mossuk, vákuumban szárít juk és megkapjuk a kívánt termék 2,25 g-ját. Olvadáspont 270 °C. Analízis: C15H19C1N20 számított : C% 64,52, H% 6,87, Cl% 12,72, N% 10,05; talált: 64,5, 7,0, 13,0 9,9. 13. példa Gyógyászati készítmény Tablettát sajtolunk az alábbi komponensekből: 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja 10 mg. Gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kiegészítjük a tablettát 200 mg-ra. (A hordozók: laktóz, keményítő, talkum, magnézium - észtearát). 14. példa Gyógyászati készítmény Tablettákat sajtolunk az alábbi komponensekből : 3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja, .........................25 mg Gyógyászatilag elfogadható hordozókkal a tablettát kiegészítjük 200 mg-ra. (A hodrozók: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát). 15. példa Gyógyászati készítmény Tablettákat sajtolunk az alábbi komponensekből : 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridja.......................25 mg Gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kiegész’tjük a tablettát 200 mg-ra. (A hordozók: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát). 16. példa 5-klór-l-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropirilin-4-il)-lH-indol-hidrokloridjának előállítása A 'epés: 5-klór-l-until-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidröpiridin-4-il)-lH-indol előállítása. 6,55 g 5-klór-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol 40 ml dimetil-formamiddal készült olratát keverés közben 970 mg 61,5%-os nítrium-hi lrid 25 ml dimetil-fomiamiddal készült old vt - hoz adjuk, 30 percen át 50 °C-on melegítjük, lehűljük és cseppenként 7 ml metil-jodidot adunk az elegyhez 8—10 °C-on. 2,5 óra alatt 40 °C-ra md'>gitjül , 16 órán át keverjük majd 500 ml désztül ált vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfáivá tisztítjuk (oldószer: ciklohej án—kloroform—trietil-amin 8:1:1 arányit '‘légy* ), újra metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, száraz”a pároljuk csökkentett nyomáson. 4,95 g terméket kapunk. B lipés: 5-klór-l-metil-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az előző lépésben kapott termék 5,2 g-ját 100 ml izopropanolban oldjuk, az oldat pH-ját sósavval 3— 1-re állítjuk, majd lehűtjük és 16 órán át állni hagyjuk. A kristályokat elválasztjuk, mossuk és 50 C-on szárítjuk. Izopropanolból átkristályosítva 4,3? g terméket kapunk, olvadáspontja 256 °C. Analízis: C17H22C12N2 = 325,296 sí .ámított : C% 62,77, H% 6,82, Cl% 21,80; talált: 62,7, 6,8, 21,7. F armakológiai vizsgálatok 1 A sztereotípiák potenciálása amfetaminnal- A vizsgálatokat 150—180 g súlyú hím patkányokkal végi ztük. Minden állatot külön-külön rácsos ketrecbe helyeztünk (29 X 25 X 17 cm), amelyekben kevt s faforgács volt. A kísérlet során a vizsgálandó vegyidet beadása és az intraperitoneálisan adott 5 mi /kg dexamfetamin injekció között eltelt egy órás intervallumot tanulmányoztuk. Ezután feljegyeztük az állatok viselkedését minden félórában, 5 órán keresztül Halliwell és munkatárs? i által javasolt jelzéseket használva (Brit. J. Pharmacol. 1964. 23 330 —350.): az állat alszik (0), felébred de mozdulatlan (1), körbefordul a ketrecben (2), szimatolja annak fedelét (3), nyalja a ketrec falát (4,) érinti a faforgácsot vagy a ketrec rácsát a fogaival (5,) harapdálja a faforgácsot vagy a ketrec rácsát (6). A sztereotípiák intenzitását 0 és 30 közötti pontszám mai jellemeztük, ami az egy csoportban levő 5 paekány pontszámának összegéből adódott. Az 5 óra alatt feljegyzett pontszámok összegét számoltuk. A vegyületeket intraperitoneális úton adagoltuk. A vegyületeknek az az adagja, amely a pontszámok összegét 100% -al növeli az 5 órás megfigyelés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
