180517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidropiridinil-indol-származékok előállítására
15 180517 16 alatt, az 1. példa szerinti vegyületnél 5 mg/kg, és a 2. példa szerinti vcgyületnél 10 mg/kg. 2. Az apomorfinnal kiváltott sztereotípiák antagonizmusa. A vizsgálatokat 5 patkányból álló csoportokkal végeztük Janssen és munkatársai által javasolt eljárás szerint (Arzneim. Forsch.. 1965. 15 104—117 és 1967. 17, 841—854). Minden állatot külön-külön plexidobozba helyeztünk (20 X 10 X 10 cm; Nicolet), melynek alját vékony rétegben faforgács borította. A tanulmányozandó vegyül et intraperitoneális beadása után fél óra múlva 1,5 mg/kg dózisú apomorfin-hidrokloridot adtunk intravénásán. Az állatokat az apomorfin beadása után 15 perc múlva 1 percig figyeltük meg. A buccális szféra sztereotip mozgásait Boisser és Simon módszerével értékeltük (Therapie, 1970, 25, 933—949): nincs jellemző reakció (0), gyenge szaglászás, nyalás és rágás (1), intenzív szaglászói és folyamatos nyaldosás (2), folyamatos rágás (3). A sztereotípiák intenzitását 0—15-ig terjedő pontszámmal fejeztük ki, ami az egyes csoportokhoz tartozó 5—5 patkány pontjainak összegéből tevődött össze. Az értékelést az apomorfin injekció beadása után 15 perc múlva végeztük el. Az a dózis, amely a pontszámot 50%-kai csökkenti az 1—3. példák vegyületeinél, 10—20 mg/kg, a 8. példa vegyületénél 25 mg/kg, míg a 9. példa vegytileténél 3 mg/kg. 3. A yohimbin által okozott toxieitás potenciálása. A vizsgálatokat Quinton-féle módszerrel végeztük (Brit. J. Pharmacol. 1963, 21, 51.) Sub-letális dózisú, azaz 30 mg/kg yohimbin-hidrokloridot injektáltunk intraperitoneálisan 10—10 db 22—24 g súlyéi hím egérnek. A vizsgálandó vegyületet a yohimbin injekció előtt egy órával adtuk be intraperitoneálisan. Az elpusztulási arányt az utóbbi injekció után egy óra múlva jegyeztük fel. A 2. példa szerinti vegyidet 15 mg/kg dózisban potenciálja a yohimbin toxieitását. 4. Proklórpemazin által indukált merevség antagonizálása. A vizsgálatokat kb. 100 g súlyú hím patkányokon végeztük 5-ös csoportokban. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adagoltuk 15 mg/kg dózisú proklórpemazinnal együtt. A merevséget 7 órán át minden órában vizsgáltuk az azonos oldali lábak keresztezésén alapuló vizsgálattal (Boissier, Simon, Therapie, 1963,18.1257— 1277) a következő jelölések szerint: az állat nem hajlandó keresztezni az első lábát az azonos oldali hátsóval (0), keresztezi, de csak az egyik oldalon (0,5), mindkét oldalon keresztezi (1). Az 1. példa szerinti vegyidet már 5 mg/kg dózis alatt is meggátolja a proklórpemazin által indukált merevség kifejlődését. Ugyanezt a 2. példa szerinti vegyidet 10 mg/kg dózisnál, a 7. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisnál, az 5. példa szerinti vegyület pedig szintén 10 mg/kg dózisnál produkálja 5. Hányás-gátló aktivitás. Az apomorfin által előidézett hányás antagonizmusát kutyákon vizsgáltuk. (Chen és Ensor J. Pharmac. Therap. 1959. 93, 245—250). A 0,1 mg/kg dózisú szubkután adott apomorfinhidroklorid injekció által előidézett hányás számát határoztuk meg minden állatnál 8 nappal a vizsgálat előtt. A vizsgálandó vegyületet vízben oldottuk és különböző dózisban szubkután adagoltuk az apomorfin-hidroklorid beadás előtt egy fél órával. Az 1. példa szerinti vegyület 0,5 mg/kg adagban kb. 50%-kal csökkenti az apomorfin által előidézett hányást. Ugyanezt az eredményt a 2. példa szerinti vegyület 0,045 mg/kg, és a 9. példa szerinti vegyület pedig 0,008 mg/kg adagban produkálja. 6. Az akut toxieitás vizsgálata. Az akut toxieitás vizsgálatát 10 egérből álló csoportokon végeztük, amelyek egyenként kb. 20 g súlyúak voltak, és amelyeknek a vizsgálandó vegyületet egjre növekvő adagban intraperitoneálisan adagoltuk. Az elpusztulási arányt a vegyület beadása után 48 óra múlva jegyeztük fel. Az 1. példa szerinti vegyület LD50 adagja nagyobb, mint 400 mg/kg. Ugyanez a 2. példa szerinti vegyületnél nagyobb, mint 100 mg/kg, a 4. és 9. példa szerinti vegyületeknél 105 mg/kg, a 6. és 8. példa szerinti vegyületnél 200 mg/kg, végül a 4. példa szerinti vegyületnél pedig nagyobb, mint 600 mg/kg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (P) általános képletű tetrahidropiridinil-indol származékok, illetőleg azok ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddiciós sóinak előállítására, amelyben B’ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport, Pv, ésRa jelentése, amely lehet azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkilcsoport és X’ jelentése 1 — 6 szénatomszámú alkilcsoport, 4—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomszámú alkenil-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomszámú) alkil-csoport, és ha X’ jelentése metilcsoport, az R’, R, és Ra szubsztituensek közül legalább az egyik egynél több szénatomszámú csoport, és ha X’ jelentése benzilcsoport, az R’, Ra, Ra szubsztituensek közül legalább az egyik a hidrogénatomból különböző, azzal jellemezve, hogy egy (IF) általános képlet ű vegyületet, amelyben R’, R, és Ra jelentése a fenti, valamely Hal-X’ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és X’ jelentése a fenti, és a kapott (F) általános képletű vegyületet izoláljuk vagy adott esetben valamely savval kezelve sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 01. 15.) 2. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidropiridinil-indol származékok, illetőleg azok szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóinak előállítására, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport, 5 10 15 20 25 c-0 35 40 45 .50 55 80 65 8
