180517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidropiridinil-indol-származékok előállítására
5 180 517 6 Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek például szilárd anyagok vagy folyadékok éf forgalomba hozhatók az emberi gyógyászatban jelenleg használt bármilyen formában, mint például csupasz vagy cukor-bevonatú tabletták, zselatin kapszulák, kapszulák, granulumok, végbélkúpok vagy injektálható készítmények. Ezeket a szokásos módon készítjük el. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos excipiensekkel keverhetjük, mint például talkum, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vízoldható vagy nem vízoldható vehikulnmok, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, nedvesítő- diszpergáló- vagy emulgeálószerek és/vagy konzerváló anyagok. A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) vagy (II') általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (IV) vagy (IV') általános képletű vegyületet, amelyben R', Rj és Ra jelentése a fenti, 4-piperidon-hidrokloriddal reagáltatunk ecetsavas közegben, valamely erős sav jelenlétében vagy anélkül, illetőleg lúgos közegben, különösen metanolos kálium-hidroxid jelenlétében. Ha Rx jelentése alkilcsoport, a reakciót célszerű savas közegben végrehajtani. Az eljárásra vonatkozó példákat a későbbiekben közlünk. Ezen származékok némelyikének előállítására vonatkozó eljárást találunk a 2 362 628 számú közzétett francia szabadalmi bejelentésben. A továbbiakban példákat közlünk a találmány szerinti eljárás bemutatására, melyek azonban nem jelentenek korlátozást annak érvényességi körére. 1. példa 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása A lépés: 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása. 60 ml trietil-amint, 6 ml hexametil-foszfortriamidot és 3 ml propil-jodidot tartalmazó oldatban 6 g 5-metoxi-3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót fél óráig 80 °C-on tartjuk, majd 0,5 ml további propil-jodidot adunk hozzá és még 30 percig 80 °C-on tartjuk. Ezután lehűtjük és 10 ml vizet és 20 ml metanolt adunk hozzá. Metilén-kloriddal eluáljuk és dekantáljuk. Az amino frakciókat normál sósavval extraháljuk, majd a savas fázist nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist mossuk és szárítjuk. Az így kapott 6 g terméket 5 ml metanolban oldjuk, a képződött kristályokat leszűrjük, etil-acetáttal öblítjük őket és szárítjuk. A kívánt anyagot kapjuk, melynek olvadáspontja 164 °C. B lépés: 5-metoxi-3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása. Az A lépés szerint készített tennék 3,1 g-ját feloldjuk 15 ml metanolban. A kapott oldatot egy 15 ml metanolt és 0,68 g fumársavat tartalmazó oldatba öntjük. A metanolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és 20 ml izopropanolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután leszűrjük, izopropanollal öblítjük és megszárítjuk. 3,5 g nyers terméket kapunk, melyet átkristályosítással tisztítunk. így 2,13 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 200 °C. Analízis: Cs8H48N406 = 656,836 számított: C% 69,49, H% 7,37, N% 8,53 talált: 69,7 7,7, 8,6. A kiindulási anyagként felhasznált 5-metoxi-3- -(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt a következőképpen állíthatjuk elő. 240 ml ecetsavban 100 °C-on feloldunk 12,6 g 5-metoxi-indolt, 44 g 4-piperidon-hidroklorid monohidrátot adunk hozzá és a hőmérsékletet további 30 percig 100 °C-on tartjuk. Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, amelyhez előzőleg 400 ml tömény ammóniát adtunk. Etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist sós vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 20 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk és 7:2:1 arányú kloroform-, metanol-, trietil-amin eleggyel eluáljuk. Gyanta formájában 5,26 g 5-metoxi-3-(l,2,3,6- -tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt kapunk. 2. példa 3-(l-propil-l,2,3,6-tetradihropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása. 90 ml acetonban feloldunk 4,5 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt. Az oldathoz 3,15 g ezüst-oxidot és 2,25 ml propil-jodidot adunk. Az elegyet 3 óráig 250 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, megszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk 6:3:1 arányú kloroform-, aceton-, trietil-amin eleggyel eluáljuk. A frakciókat ledesztilláljuk és 200 ml etil-acetátban újra feloldva visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután az elegyet leszűrjük és 150 ml-re betöményítjük. 20 °C-ra lehűtve megindítjuk a kristályosodást és másnapig fagyasztjuk. 3,9 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 210 °C. B lépés: 3-(l-propil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az A lépésben kapott termék 3,9 g-ját 250 ml izopropanolban feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve, és cseppenként izopropanolban oldott gázalakú sósavat adunk hozzá addig, míg a pH savanyú nem lesz. Az elegyet 2 óráig fagyasztjuk, vákuumban leszűrjük, izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott 4,15 g nyers terméket átkristályosítással tisztítjuk. így 3,55 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 230—232 °C között van. Analízis: C16H20N2HC1 = 276,821 számított: C% 69,42, H% 7,65, Cl% 12,81, N% 10,12; talált: 69,5, 7,7, 12,8, 9,9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
