180517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidropiridinil-indol-származékok előállítására
7 180517 8 A kiindulásnál felhasznált 3-(l,2,3,6-ettrahidro piridin-4-il)-lH-indol előállítása az alábbiak szerin' történik. 200 ml ecetsavban 10 g indolt oldunk, és az olda - tót N2 atmoszféra alatt 95—100 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 50 ml normál foszforsav oldatos és 39,3 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig 100 °C-on tartjuk, lehűtjük, majd jégre öntjük, amelyhez előzőleg; 350 ml tömény ammóniát adtunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, sós vízzel mos ■ suk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 14,7 g nyers terméket nitrogéi atmoszféra alatt 75 ml metanollal pasztává alakítjuk. Vákuum alatt szűrjük és metanollal, majd éterrel öblítjük. 1,42 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin ■ -4-il)-lH-indolt kapunk. (Olvadáspont 185—186 °C). Az anyalúgot bepároljuk és a kapott terméket kromatográfiásan tisztítjuk, szilikagélen. 6:3:1 arányú kloroform-, metanol-, trietil-amin eleggyel elu áljuk. 4,55 g 0,15 Rf-ü terméket kapunk, melyet, éterrel pasztává alakítunk. Végül 4,295 g 3-(l,2,3,6 • -tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt kapunk, azaz az első kitermeléssel együtt 5,715 g-ot. A kapott ter - méket izopropanolban történő melegítéssel és hűtéssel tisztítva 3,56 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin -4-il)-lH-indolt kapunk. Olvadáspont 190—191 °C, 3. példa 3-(l-pentil) 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 3-(l-pentil l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il-)-lH-indol előállítása 10 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indoli 100 ml acetonban oldunk és 5,18 g ezüst-oxidot, majd 20 ml pentil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, majd 2,5 ml pentil-jodidot adunk hozzá és a keverést további 1 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, metilén-klorid és me - tanol 1:1 arányú elegyével mossuk és csökkenteti nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapót. nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk ér; 7:2:1 arányú kloroform-, metanol és trietil-amin eleggyel eluáljuk. Az eluálószer eltávolítása után a száraz extraktumot 250 ml etanolban újra feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve, leszűrjük és 0—5 °C-on kristályosodni hagyjuk. Végül 7,9 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 180 °C. B lépés: 3-(l-pentil-l,2,3,6-tetrahidripiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az A lépésben kapott termék 7,9 g-ját 100 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk, majd 0—5 °(J közötti hőmérsékleten 30 ml sósavval telített etanolt adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 40— 50 °C-on szárítjuk. A kívánt hidroklorid 8,45 g-jás kapjuk sárga termék formájában, melynek olvadáspontja 210 °C és 240 °C között van. Analízis: C18H25N„C1 = 304,866 számított: C% 70,9, H% 8,3, N% 9,2, Cl 11,6; talált: ' 70,7, 8,3, 9,2, 11,6. 4. példa 3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása. 9,91 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indolt semleges atmoszférában, 30—35 °C-on 10,6 g nátriumkarbonáttal, 150 ml dimetil-formamiddal és 3.5 ml etil-bromiddal elegyítünk, majd 5 óra múlva 1.5 liter vízbe öntve a terméket kicsapjuk. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd leszűrjük, a csapadékot vízzel öblítjük és egy éjszakán át 70 °C-on vákuumban szárítjuk valamely vízelvonószer jelenlétében. Az így kapott 8,95 g nyers terméket, melynek olvadáspontja 205 °C, 400 ml etil-acetátban újra feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve, majd melegítés közben leszűrjük, 250 ml-re betöményítjíik, egy óráig kristályosodni hagyjuk, leszűrjük és a szürletet etil-acetáttal mossuk. 6,28 g sárga kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C. Az anyalúgot egy harmadrészére bepároljuk, és így további 1,76 g kívánt terméket kapunk, azaz összesen 8,04 g-ot. B lépés: 3-(l-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. Az A lépésben kapott termék 8,04 g-ját 80 ml etanolban szuszpendáljuk, majd lehűtve, etanolban oldott sósav hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Másfél óra múlva leszűrjük, etanollal öblítjük, szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Az így kapott 8,67 g nyers hidrokloridot etanolból történő kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. így 6,31 g tiszta kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 232—233 °C. Analízis: C15H19ClNa = 262,789 számított: C% 69,42, H% 7,65, Cl%12,81, N%10,12 talált: 69,5 7,7, 12,8, 9,9. 5. példa 3-(l-metil-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-lH--indol hidrokloridjának előállítása A lépés: 3-(l-metil-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-indol előállítása. Iners atmoszférában 5 g 3-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH indolt 50 ml dimetil-formamidot, 5,25 g nátrium-karbonátot és 2,7 ml 2-jód-propánt 20 óráig keverünk, majd cseppenként 400 ml vízbe öntjük. További 30 perc keverés után kristályosodni hagyjuk, majd vákuumban leszűrjük, mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 5,8 g keresett terméket kapunk, melynek olvadáspontja 178 °C. B lépés: 3-(l-metil-etil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4- -il)-lH-indol hidrokloridjának előállítása. 150 ml izopropanolban melegítés közben feloldjuk az A lépésben kapott terméket, izopropilban oldott vízmentes sósavat adunk hozzá cseppenként, míg a pH-ja savas lesz. A reakcióelegyet egy éjsza5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
