180504. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imino-tiazolin-származékok előállítására
5 180 504 6 feml)-szukcinátot kapunk, olvadáspont: 176 — 178 °C. 15) művelőt : N,K'-Bisz(3-iru'til-tia/:olidi::-2-ili(lén)^ -szukcinamid előállítása-nitro-feni])-szukcinát és 8 ml kloroform elegyét 5,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután kloroformmal hígítjuk, kétszer nátrium-karbonát-oldat tál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml metanolból átkristályosítva 68 mg N,N'-bisz(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-szukcinamidot kapunk, olvadáspont : 181 — 183 °C. 2. példa X-(3-Metil-tiazo]idin-2-ilidén)-a-amino-acetamid-dibidroklorid A) művelet: N-(3-metil-tiazolidin-2-i]idén)-a-(t-butoxi-karbonil-amino)-acetamid előállítása 0,25 ml etil-(klór-formiát)-ot —5 °C hőmérsékleten 350 mg t-butoxi-karbonil-amino-ecetsav, 0,4 trietil-amin és 10 ml metilén-klorid elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 5 percig —5 °C hőmérsékleten keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 610 mg 2-imino-3-metil-tiazolidin-hidrogén-jodid, 1,0 ml trietil-amin és 10 ml metilén-klorid oldatát hozzáadjuk. A reakcióelegyet —5 °C hőmérsékleten 15 percig, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakciód egyet 40 ml 20 v%-os citromsav-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyével, majd éterrel eldörzsöljük és szűrjük, így tiszta N-(3-metiltiazolidin-2-ilidén)-a-(t-butoxi-karbonil-amino)-acetamidot kapunk. B) művelet: N-(3-Metil-tiazolidin-2-ilidén)-a- amino-acetamid-dihidroklorid előállítása Az A) eljárás szerint előállított 2,0 g terméket 100 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot sósavgáz átbuborékoltatásával 20 percig telítjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a felesleges hidrogén-kloridot nitrogéngáz átbuborékoltatásával kihajtjuk. A kicsapódott terméket szűrve és nitrogénatmoszférában szárítva, 1,66 g X-(3-metil-tiazolidin-2-ilidón)-aamino-acetamod-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 190-194 °C. Lényegében a 2. példa A) műveletében leírt eljárás szerint, de t-butoxi-karbonil-amino-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű 2-acetilamino-2- benzil-ecctsav, nikotinsav, acetecetsav illetve 3- metil-2-szukcinilimino-tiazolidin alkalmazásával X-(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-2-acctilamino-2- -benzil-acetamidot, olvadáspont: 142—149 °C; N-(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-nikot inam időt, olvadáspont: 108—109 °C; N-(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-a-aectil-aeetamidot, olvadáspont : 43—45 °C; illetve X,N'-bisz(3-meti]-tiazolidin-2-ilidén)-szukoinamidot, olvadáspont: 183—184 °C állítunk elő. 3 3. példa N-(3-Meti]-tiazolidin-2-ilidón)-a-(acetil-amino).acetamid 1,19 g a-(acetil-amino)-ecetsav-4-nitro-fenilésztert részletekben 60 ml kloroformban oldott 580 mg 2-imino-3-metil-tiazolidinhez adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszát szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradókot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A nyers terméket kloroformban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve 600 mg 10 N-(3-metil-tiaz.olidin-2-i]idén)-(acetil-amino)-acetamidot kapunk, olvadáspont: 138—139 °C. 4. példa 2-(Aeeto-acetil-imino)-3-metil-tiazolidin 15 13 g diketén és 100 ml etanol oldatát jeges hűtés közben 18 g 2-imino-3-metil-tiazolidin és 100 ml etanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezután szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, 20 szűrjük és exszikkátorban szárítjuk, így 2-(aceto-acetil-imino)-3-metil-<iazolidint kapunk, olvadáspont : 43-45 °C. 5. példa 25 Gyógyászati készítmények Tablettánként 5 mg N-(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-a-acetilamino-acetamidot tartalmazó tablettát az alábbi táblázat b) részében megadott mennyiségű kalcium-foszfáttal, laktózzál és keményítővel 30 készítünk. Ezen alkotórészek alapos összekeverése után a száraz keveréket további 3 percig homogenizáljuk. így egyenként közel 128 mg súlyú tablettákat préselünk. Hasonlóan készítjük az N-(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-2-acetilamino-2-benzil-aeet- 35 amidot, az N-(3-metil-tiazolidin-2-iIidén)-nikotinamidot, és az N,N'-bisz(3-metil-tiazolidin-2-ilidén).szukcinamidot tartalmazó tablettákat. a) Tabletta-formázás 40 Alkotórész N,N'-bisz(3-metil-tiazolidin-2-ilimg/tabletta dén) -szukcinamid 5 mg kalcium-foszfát 52 mg laktóz 60 mg 45 keményítő 10 mg magnézi um -sztearát b) Tabletta-formázás 1 mg Alkotórész N-(3-metil-tiazolidin-2-ilidón)-amg/tabletta 50-acet.ilamino-acetamid 5 mg kalcium-foszfát 52 mg laktóz 60 mg keményítő 10 mg magnézium-sztearát 1 mg 55 c) Tabletta-formázás A lkot órész N-(3-metil-tiazolidin-2-ilidón)-2-acemg/tabletta tilamino-2-benzil-acetamid 5 mg kalcium-foszfát 52 mg 60 laktóz 60 mg keményítő 10 mg magnézium-sztearát d) Tabletta-formázás 1 mg Alkotórész mg/tabletta 65 X-(3-metil-tiazolidin-2-ilidén)-niko-3
