180494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180494 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás : NSzOj Bejelentés napja: 1979. V. 22. (LI 342) SíJl C|07 D 471/02 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés elsőbbsége : Nagy-Britannia 1978. Y. 23. (21355/78) 1979. IV. 12. (79129/70) Közzététel napja : Megjelent: 1985. I. 31. \ ( . Szabadalmi Tár. ' . } Feltalálók : Szabadalmas : Horwell David Christopher, kutatóvegyész, Fám- Lilly Industries Ltd., London, Nagy-Britannia borough, Tupper David Edward, kutató vegyész, Bracknell, Nagy-Britannia Eljárás új izokinolin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, értékes gyógyászati hatású izokinolin-száimazékok, valamint savaddíciós sóik előállítására. A szakirodalomból jól ismert, hogy a (IX) képlettel jellemezhető ergolin-gyűrűt tartalmazó vegyületek meglepően széles körű gyógyászati hatást mutatnak. így például a lizergsavamidoknak értékes és egyedülálló gyógyászati hatásuk van. A lizeigsavamidok közé tartoznak természetben előforduló peptid-alkaloidák, ergokomin, ergokriptin, ergonovin, ergokrisztin, ergozin és ergotamin, továbbá szintetikus szülésgyorsító hatású alkaloidák, például a Methergine és a szintetikus hallucinogén, a lizersav-dietilamid vagy közismert rövidítéssel LSD. Az ergotamint — amely egy 9-ergolén peptid-oldallánccal — migrén kezelésére használták, de az utóbbi időkben mind az ergokominról, mind a 2-bróm-a-ergokriptinről kimutatták, hogy inhibitálják a patkányokon prolaktinnal vagy dimetil-benzantracénnal kiváltott tumort [Nagasawa és Meites: Proc. Soc. Exp’tl. Bio. Med., 135. 469 (1970); Heuson és munkatársai : Europ. J. Cancer, 353 (1970); 3752888 és 3 752 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. A nem-peptid jellegű ergot-származékoknak —ezen belül mind a természetben előfordulóknak, mind a részben vagy teljesen szintetikusoknak — a peptid-származékokéhoz hasonlóan széles a hatásspektrumuk. így például Semonsky és munkatársai előállították a D-6-metil-8- -cianometil-ergolint (Coll. Czech. Commun., 33. 577 30 2 (1968) ], majd megállapították, hogy patkányokon terhesség megelőzésére alkalmas [Nature, 221. 666 (1969) ; 3 732 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] azáltal, hogy a hipofízis által 5 termelt luteotróp és gonadotróp hormonok kiválasztásával interfe*ál vagy a prolaktin kiválasztását gátolja [Seda és munkatársai: Repród. Fért., 24. 263 (1971) ; Mantle és Finn : ibid. 441], Semonsky és munkatársai előállították a D-6-metil-8-ergolinil- 10 -acetamidot is [Coll. Czech. Chem. Comm., 36. 220 (1971)], amely vegyidet patkányokon terhességet és tejelválasztást gátló hatást fejt ki. Előállították a D-6-metil-8-cianometil-ergolin és a D-6-metil-8-ergolinü-acetamid 2-halogén-származékait is, és vizs- 15 gálták ezeknek a vegyületeknek a prolaktinra kifejtett gátló hatását (Sweeney, M. J., Clemens, J. A., Kornfeld, E. C. és Poore, G. A. : 64th Annual Meeting Amer. Assoc. Cancer Reseat ch, 1973. április). Napjainkig azonban nem kísérelték meg előállítani 20 a természetben előforduló, a fentiekben ismertetett 6-aza-típusú ergot-származékok 7- vagy 8-aza-analógjait. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű izokinolin-származékok — amelyek képletében 25 A—B jelentése (X) vagy (XI) képletű csoport, és az utóbbiakban R3 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkU-, 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, (3—6 szénatomot tartalmazó) cikloalkil- (1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-, benzil- vagy 180494 1
