180494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin származékok előállítására
3 180494 4 3—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot jelent. R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. R1 és R2 hidrogénatomot jelentenek vagy együtt egyszeres kémiai kötést alkotnak, és X hidrogén- vagy halogénatomot jelent —, továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik a központi idegrendszerre fejtenek ki értékes gyógyászati hatást. Ha A—B jelentése (X) képletű csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képlettel, ha viszont A—B jelentése (XI) képletű csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületek a (III) általános képlettel jellemezhetők. Mind a (II), mind a (ül) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent. Az 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Példaképpen a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, tere-butil-, n-pentil- és r-hexilcsoportot említhetjük. A 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok közé tartozik a ciklopropil-, cilkobutil-, ciklopentil- és eiklohexilcsoport, míg a (3—6 szénatomot tartalmazó) cikloalkil- (1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportok közé olyan csoportok, amelyek cikloalkilrésze az előbb felsorolt gyűrűs csoportok valamelyike és alkilrésze a korábban felsorolt alkilcsoportok közül valamelyik 1—4 szénatomot tartalmazó csoport. A 3—6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok közé tartozik például az alkil- vagy a 3,3-dimetil-propén-2-ilcsoport. A halogénatomokra példaképpen a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot említhetjük. Ezek közül leginkább a klór- és a brómatom előnyös. Mint a (H), mind a (III) általános képletű vegyületek esetén előnyös, ha R és/vagy R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, különösen metil csoport és X hidrogénatomot jelent. Egy további előnyös vegyületcsoport az, amelynél X klór- vagy brómatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek — miként említettük — gyógyászati célokra egyaránt hasznosíthatók szabad bázisos formában vagy savaddíciós sóként. A savaddiciós sók képzéséhez olyan szervetlen és szerves savakat hasznosíthatunk, mint például a hidrogén-kl orid, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, szerves karbonsavak (így például a glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, 2-acetoxi-benzoesav, nikotinsav vagy az izonikotinsav) és szerves szulfonsavak (így például a metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, 2- -hidroxi-etán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav vagy a naftalin-2-szulfonsav). A felsorolt gyógyászatilag elfogadható sókon túlmenően hasznosíthatunk gyógyászatilag nem elfogadható savaddiciós sókat, például a pikrinsavval vagy oxálsavval képzetteket, amelyek közbenső termékként hasznosíthatók bizonyos (I) általános képletű vegyületek tisztításához, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók előállításához, továbbá egyes szabad bázisok azonosításához, jellemzéséhez vagy tisztításához. Az (I) általános képletű vegyületek a (IV) képletű ketonból [előállítását például Kornfeld és munkatársai ismertetik a Journal of the American Chemical Society, 78. 3087 (1956) szakirodalmi helyen] az A reakcióvázlatban, illetve a B reakcióvázlatban ábrázolt módon állíthatók elő. Áttérve az A és a B reakcióvázlatban ábrázolt reakciók ismertetésére, az a) lépést úgy hajthatjuk végre, hogy először a (IV) képletű ketonból előállítjuk a megfelelő enolátot lítium-diizopropil-amiddal —70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten bármilyen alkalmas közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végzett reagáltatás útján. Ezt az enolátot ezután egy alkalmas acetonilezőszerrel, így egy 2-nitro-alkénnel, például 2-nitro-propénnel alkilezzük, majd az alkilezést követően a kapott köztiterméket egy erős savval, például perklórsavval hidrolizáljuk, a diketont kapva. Ezt a reakciósort a C reakcióvázlatban ábrázoljuk. A b) gyűrűzárási lépés egy aldolkondenzáció, amelyet úgy hajthatunk végre, hogy a diketont egy erős bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében egy alkoholban, például etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A gyfirűzárási lépés során az N-benzoil-védőesoport lehasad. Részleges feldolgozás után a nyers indolint ecetsavanhidriddel vagy hasonló acetilezőszerrel reagál tatjuk a gyűrű 1-helyzetű nitrogénatomjának megvédése céljából. A c) lépés is magába foglal egy, a b) lépésben végrehajtódhoz hasonló aldolkondenzációt az indolinnak megfelelő gyűrűs szerkezet kialakítása céljából, azonban ennél a lépésnél az 1-helyzetű nitrogénatom nincs megvédve. Ehelyett az indolrészt reakcióképes mangán-dioxiddal vagy bármely más alkalmas dehidrogénezőszerrel aromatizáljuk, egy alkalmas szerves oldószert, például acetont használva. A d), e) és p) lépések kétféleképpen hajthatók végre. Az egyik módszer magába foglalja a jól ismert Schmidt-reakciót, azaz a ketont hidrogén-aziddal reagáltatjuk egy alkalmas sav, például kénsav jelenlétében. Alternatív módon a keton a megfelelő oximmá alakítható, amely azután a Beckmann-átrendeződésbe vihető. Az f), i) és q) lépések végrehajtása során egymás után az 1-helyzetű nitrogénatomot deprotonáljuk egy erős bázissal, például kálium-hidroxiddal, majd a c) lépésnél ismertetetthez hasonló aromatizálást hajtunk végre. A g) és r) N-alkilezési lépéseket úgy hajthatjuk végre, hogy először aniont képzünk egy erős bázissal, például nátrium-hidriddel 60—65 °C-on, majd bármilyen alkalmas alkilezőszerrel alkilezzük azt. Az 1) lépés valamivel magasabb hőmérsékleten, azaz például 70—75 °C-on közel 3 órás reakcióidővel hajtható végre. A h), j) és s) lépések során az amidot egy kémiai redukálószerrel, például nátrium-dihidro-bisz-(2- -metoxi-etoxi)-alumináttal vagy lítium-alumínium-hidriddel egy közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban vagy tetrahidrofuránban például 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk. A k) lépés olyan hagyományos alkilezési vagy aeilezési lépés, amelyet olyan közismert reagenseket használva hajthatunk végre, mint például a meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
