180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 180492 20 2-n-propil-3[4-(3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoil-indolizin 2-izopropil-3[4-(3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoil ]-indolizin 2-n-butil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-3,5-dimetil-benzoi 1 ]-i ndoli zin f) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin 159 g (0,41 mól) 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin és 159 g (1,23 mól) N,N-di-n-butilamin 1650 ml benzollal készített oldatát 3 ólán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy 3 literes lombikban. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, azután vízzel mossuk és az oldószert kidesztilláljuk. Ezzel az eljárással 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizint kapunk szabad bázis alakban. Hasonló módon állíthatunk elő 2-izopropil-3-[4- -(3-dimetilaminopropoxi)-benzoil]-indolizint is, amely izopiopiléterből átkristályosítva 78—79 “Ólon olvad. g) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-hidroklorid Az előbbiek szerint előállított nyers bázist oly módon tisztítjuk, hogy oxálsavval reagáltatjuk és az oxalátot benzolból átkristályosítjuk. Ezután a bázist felszabadítjuk sójából és diizopropiléterben oldjuk. A diizopropiléteres oldathoz sósavat adunk, amikoris a fenti vegyület hidrokloridját kapjuk. Ezzel a módszerrel acetonos átkristályosítás után 34 g (58,5%) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoilj-indolizin-hidrokloiidot kapunk, amely 112,5—113,5 °C-on olvad. A fent ismertetett módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyület Olvadáspont °C 2-metil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi) -benzoil ]-indolizin- 148—150 -hidroklorid (aceton-etilaeetát) 2-metil-3-[4-(3-di-n-butilamino- 115—117 propoxi)-benzoil ] -indolizin- (aceton-bidroklorid -etilacetát) 2-etil-3- [4-(3-di-n-propilamino- 139—141 propoxi)-benzoil]-indolizin- (aceton-etil-hidrolkorid acetát) 2-n-piopil-3-[4-(3-dimetilamino- 152—154 propoxi)-benzoil]-indolizin- (aceton-etil-hidioklorid acetát) 2-n-propil-3-[4-(3-dietilamino- 133,5—134,5 propoxi)-benzoil]-indolizin- (aceton-ctil-hidroklorid acetát) 2-n-piopil-3-[4-3(-di-n-propil- 151—153 aminopropoxi)-benzoil]-indo- (aceton-etillizin-hidroklorid acetát) 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butil- 78—80 aminopropoxi)-benzoil ]-indo- (etilacetát-éter) lizin-hidroklorid Vegyület 2-n-butil-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-benzoil]-indolizinhidroklorid 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-propiIaminopropoxi)-benzoil ] -indolizin-hidroklorid 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidroklorid 2-n-propil-3-[4-(3-morfolinopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidro-klorid 2-etil-3-[4-(2-di-n-piopilaminoetoxi)-benzoil ]-indolizin-hidroklorid 2-metil-3-[4-(3-dietilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-hidroklorid 2-metil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin-hidroklorid 2-metil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-hidroklorid 2-etil-3- [4-(3-dietilaminopi opoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indol izin-hidroklorid 2-etil-3-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-hidroklorid 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-hidroklorid 2-n-propil-3- [4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoilj-indolizin-hidroklorid 2-n-propil-3- [4-( 3-di-n-but ilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil ]-indolizin-hirdoklorid h) 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil ]-indolizin-metánszulf onát Egy lombikban feloldunk 11,2 g (0,026 mól) 2- -etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizint 250 ml izopropanolban. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 3,4 g (0,025 mól) metánszulfonsav 69,25%-osra titrait oldatát. Ezután a reakcióelegyet 30 peicig keverjük, majd szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ez utóbbi műveletet háromszor megismételjük. Ezután 200 ml izopropilétert adunk a maradékhoz, és a keveréket elpépesítjük, keverjük, dekantáljuk, majd újabb 200 ml izopropil-étert adunk hozzá. A keveréket 12 órán át állni hagyjuk, amikoris 13 g lágy szilárd anyagot kapunk. Ezt 90 ml etilacetátból kristályosítjuk 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre való 'ehűtéssel. A kapott kristályokat kiszűijük. Ezzel az eljárással 6,5 g 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin metánszulfonátot kapunk, amely 51—53 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 65,5—68 (etanol) olaj, nyersen használjuk olaj, nyersen használjuk Olvadáspont. °C 139—141 (aceton-etilacetát) 159—161 (etilacetát) 69.5— 71 (etilacetát-éter) 158—160 (aceton-etilacetát) 158—161 (acetonitril) 186—188 (aceton) 158—160 (aceton) 137—138 (aceton) 183—185 (izopropanol) 133.5— 135 (aceton) 169—171 (acetonitril) 134—136 (aceton) 154—156 (etilacetát) 10
