180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 180492 22 2. példa 2-etil -3- [4-(2-di-n-butilaminoe toxi) -benzoil ]-indolizin-oxalát Az 1. példa szerinti módon előállított 2-etil-3-[4- -(2-di-n-butilaminoetoxi)-benzoil]-indolizin bázis 7,7 grammjának (0,018 mól) 80 ml etiléteriel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 2,8 g (0,022 mól) oxálsav 200 ml etiléterrel készített oldatát. Az ekkor kivált féloxalátot kiszűrjük, etiléterrel mossuk és megszárítjuk. Ezzel a módszerrel 9,1 g 2-etil-3-[4-(2-di-n-butilamínoetoxi)-benzoil]-indolizin féloxalátot kapunk, amely benzol-diklór-etán elegyből átkristályosítva 115,5—116,5 °C-on olvad. A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyidet Olvadáspont °C 2-etil-3-[4-(5-di-n-propilamino- 117,5—119 pentoxi)-benzoil ] -indolizin- (benzol )-oxalát 2-etil-3- [4-( 5-di-n-butilamino- 115—116 pentoxi)-benzoil ]-indolizin- (benzol)-oxalát 2-izopropil-3- [4-( 3-di-n-butil- 90—92 aminopropoxi)-benzoil]-indo- (benzol) lizin-oxalát hidrát 2-etil-3- [4-(6-di-n-propilamino- 138—139 hexoxi)-benzoil]-indolizin- (benzol-diklór-oxalát etán) 2-etil-3- [4-(4-di-n-propilamino- 114—115 butoxi)-benzoil]-indolizin- (benzol)-oxalát 2-etil-3-[4-(4-di-n-butilamino- 92—94 butoxi)-benzoil]-indolizin- (benzol)-oxalát 2-n-pentil-3- [4-(3-di-n-butilami- 92—93 nopropoxi)-benzoil]-indolizin- (benzol)-oxalát 2-n-pentil-3- [4-(3-di-n-propil- 97,5—99 aminopropoxi) -benzoil ]-indo- (benzol) lizin-oxalát 2-n-butil-3- [4-(3-di-n-propil- 143 aminopropoxi)-3,5-dimetil- (benzol) benzoil ]-indolizin-oxalát 2-n-butil-3- [4-(3-di-n-butil- 90—92 aminopropoxi)-3,5-dimetil- (benzol) -benzoil ]-indolizin-oxalát hidrát 2-etil-3- [4-(6-di-n-butilamino- 95—96 hexoxi)-benzoil)-indolizin- (benzol)-oxalát 3 3. példa 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin- hidroklorid 10 g (0,036 mól) 2-n-propil-3-[4-hidroxi-benzoil)-indolizin és 9,9 g (0,072) mól) káliumkarbonát 60 ml acetonnal készített szuszpenzióját 30 percig keverjük egy 250 ml-es lombikban. Ezután 8,8 g (0,040 mól) l-klór-3-di-n-butilamino-piopánt adunk a reakcióelegyhez, azután a reakcióelegyet 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, a szerves sókat kiszűrjük és az oldószert kidesztilláljuk. A halogénamin fölöslegét vákuumban 0,2 Hgmm nyomáson kidesztilláljuk. Az így kapott bázist oszlopkiomatogiáfiásan tisztítjuk eluállással. Ezután éterben oldjuk, és az éteres oldathoz sósavat adunk. Ezzel a módszerrel 1,51 g 2-n-propil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin-hidrokloridot kapunk. A terméket etilacetát és éter elegyéből átrkistályosítjuk. Hozam 68%. A termék olvadáspontja 78—80 °C. Hasonló módon állíthatunk elő a megfelelő kiindulási vegyidéiből 113 °C olvadáspontú 2-etil-3-[4- (3-di-n-butil-aminopropoxi)-benzoil]-indolizin hidrokloridot, valamint 2-n-butil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalátot, amely benzol-diklóretán elegyből átkristályosítva 81—83 °C-on olvad. 4. példa 2- n-propil-l-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoil ]-indolízin-hidroklorid a) 3-acetil-2-n-propil-indolizin 68,5 g (0,43 mól) 2-n-propil-indolizin, 404 ml ecet savanhidrid és 56,5 g nátriumacetát keverékét hét órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy egy literes lombikban. A reakció befejeződésekor az ecetsavanhidrid fölöslegét vákuumban kidesztilláljuk, majd etanolt és vizet adunk a kapott maradékhoz. Az így kapott acetilezett vegyületet diklóretánnal extraháljuk, a szerves fázist nátiuimhidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk és a kapott terméket 40—60 °C forráspontú petrol-éterből átkristályosítjuk. Ezzel a módszeirel 74,5 g (86,2%) 3- aeetil-2-n-propil-indolizint kapunk, amely 71—72 °C-on olvad. Hasonló módon állíthatunk elő a megfelelő kiindulási vegyületből 80 °C olvadáspontú 3-acetil-2- -metil-indolizint, valamint 3-acetil-2-etil-indolizint, amely 40—60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva 60—62 °C-on olvad. A hasonló módon előállított 3-acetil-2-izopropil-indolizin 0,05 Hgmm nyomáson 110—120 °C-on foir, míg az ugyanilyen úton előállított 3-acetil-2-n-butil-indolizin 61—62 °C-on olvad 40—60 °C forráspontú petroléterből való átrkistályosítás után. b) 3-acetil-2-n-propiI-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 50,3 g (0,25 mól) 3-acetil-2-n-propil-indolizin 75 ml diklóretánnal készített oldatát egy lombikban lehűtjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre. Ezután 66,5 g (0,5 mól) aluminiumkloridot adunk hozzá kis részletekben. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 77,6 g (0,25 mól) 4-toziloxi-benzoil-klorid 50 ml diklóretánnal készített oldatát, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd 50 ml tömény sósav és 250 g jég keverékével hidrolizáljuk. A keverést még egy órán át folytatjuk, azután a keveréket diklóretánnal extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban kidesztilláljuk, a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ezzel a módszerrel 37 g (31,2%) 3-acetil-2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 125—126 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
