180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17

180492

18

mossuk, és az oldószert kidesztilláljuk. Ekkor a kívánt termék második frakcióját kapjuk.

Ezzel a módszerrel összesen 1050 g (88%) 2-ctil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 165 °C-on olvad.

Ezzel a módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő.

Vegyidet

2-metil-3-(4-toziloxi-benzoil)indolizin

2-n-propil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-izopropil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-n-butil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 2-n-pentil-3-(4-toziloxi-benzoil) -indolizin 2-metil-3-(4-toziloxi-3,5- -dimet il -benzoil ) -indolizin 2-etil-3-(4-toziloxi-3,5- -dimetil-benzoil)-indolizin 2-n-propil-3-(4-toziloxi-3,5- -dimetil-benzoil)-indolizin 2-izopropil-3-(4-toziIoxi-3,5- -dimetil-benzoilj-indolizin 2-n-butil-3-(4-toziloxi-3,5- -diinetil~benzoil)-indolizin

Olvadáspont °C 171—172

(benzol)

112—114

(etanol)

146—147

(izopropanol)

94— 95 (etanol—víz)

95— 96 (metanol) 184—186 (diklóretán)

87—88 (metanol) olaj, nyersen használjuk 136—137 (izopropanol) olaj, nyersen használjuk.

d) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin Egy 420 g (10,5 mól) nátriumhidroxidból 8 liter etanollal és 4 liter vízzel kéfzített oldatban 1050 g (2,5 mól) 2-etil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint szuszpendálunk, és a szuszpenziót 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy 20 literes edényben. A reakció végén a íeakcióeJegyet lehűtjük, 2,5 liter vizet adunk hozzá, sósavval semlegesítjük, miközben kiválnak a kívánt termék kristályai. A kristálykiválás közben a rendszert keverjük. Ezután a terméket kiszűrjük, és egy szárítószekrényben vákuumban 70 °C-on megszárítjuk. 560 g (84,5%) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 179—180 °C-on olvad.

Ezzel az eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

Vegyidet

Olvadáspont °C

2-metil-3-(4-hidroxi-209—210-benzoil) -indolizin

(2 : 1 etanol-víz)

2-n-propil-3-(4-hidroxi-153—155-benzoil) -indolizin

(metanol)

2-izopropil-3-(4-hidroxi-162—163,5-benzoil) -indolizin

(metanol-etanol)

2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-142—143-indolizin

(etanol-víz)

2-n-pentil-3-:(4-hidroxi-125—126

benzoil )-indolizin

(széntetraklorid)

2-metil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-219-benzoil)-indolizin

(metanol)

2-etil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin

165—167

2-n-propil-3-(4-hidroxi-3,5-( széntetraklorid ) 167—169

-dimetil-benzoil) -indolizin

(izopropanol)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2-izopropil-3-(4-hidroxi-3,5- -dimetil-benzoil) -indolizin 2-n-buí il-3-(4-hidroxi-3,5- dimetil-benzoil)-indolizin

184—185

(izopropanol)

167—168

(izopropanol)

e) 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]indolizin

98,5 g (0,37 mól) 2-etil-3-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin, 103,5 g (0,74 mól) káliumkarbonát és 770 ml aceton keverékét 30 percig keverjük egy két literes lombikban. Ezután a reakcióelegyhez 370 g (1,85 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, és a reakeióelegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az ásványi sókat kiszűrjük és acetonnal mossuk. Az acetont kidesztilláljuk, és a maradékhoz 700 ml 40—60 °C forráspontú péti olé tért adunk. A maradék egyT része kristálymsodik, másik része alig oldódó olajat képez. A kívánt termék ígyT kapott első frakciója

18,6 g kristályos anyag, amely 70—71 °C-on olvad. Az oldatlan olajat azután 350 ml metanolból átkristályosítjuk, amikoris a kívánt termék második frakcióját kapjuk. Ez 92,1 g, olvadáspontja 68—70 °C.

Ezzel a módszerrel 77,6% összhozammal állítunk elő 2-etil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]indolizint.

A fent ismertetett módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

Vegyidet

Olvadáspont °C

2-metil-3-[4-(3-bróm-piopil)-oxi-benzoil ] -indolizin

2-etü-3-[4-(2-bróm-etil)-oxi-benzoil ]-indolizin

2-etil-3-[4-(4-bróm-butil)-oxi-benzoil ]-indolizin

2-etil-3- [4-( 5-bróm-pentil) - -oxi-benzoil]-indolizin

2-etil-3- [4-(6-bróm-hexil)-oxi-benzoil ] -indolizin

104—105

(50—75 °C f. p. petroléter-benzol) 77—78

(40—60 °C f. p. petioléter)

68—69

(metanol)

(olaj, nyersen használjuk)

olaj, nyersen használjuk

2-n-propil-3-[4-(3-bróm-pro- 71—72

pil)-oxi-benzoil]-indolizin (50—75 °C f. p.

petroléter)

2-izopropil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin olaj, nyersen

használjuk

2-n-butil-3- [4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin

76—77

(50—75 °C f. p.

petroléter)

olaj, nyersen hasz-2-n-pentil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin náljuk 2-metil-3-[4-(3-bróm-propil)-oxi-108 -3,5-dimetil-benzoil]- (ciklohexán)-indolizin

2-etil-3- [4-(3-bi óm-propil)- 69—72-oxi-3,5-dimetil-benzoil]- (etanol) -indolizin

9