180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 180492 16 Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy anti-aritmiás hatás szempontjából az A vegyidet jobbnak tűnik az amiodaronnál. IV. Toxicités Összehasonlítottuk az A vegyület és az amiodaron anti-aritmiás és aritmiás dózisát. Azt találtuk, hogy az A vegyület aritmiás dózisa kutyán 63 mg/kg intravénás beadás esetén, az amiodaron aritmiás dózisa hasonló körülmények között 83 mg/kg. Az A vegyület azonban felülmúlja az amiodaront az anti-aritmiás és az aritmiás dózisok közötti biztonsági tartomány tekintetében. A kutyákon epinefrinnel előidézett ventrikuláiis extraszisztoléval szemben hatásos dózis az A vegyidéiből 2 mg/kg intravénás beadás esetén, ugyanez az amiodaronnál 4 mg/kg. Az anti-aritmiás és az aritmiás dózisok összevetéséből tehát az adódik, hogy az A vegyidet aritmiás dózisa 31-szer nagyob az anti-aritmiás dózisnál, míg az amiodaronnál ez az arányszám mindössze 20,7. A strofantinnal, báriumkloriddal, akonitin-nitráttal, acetilkolinnal vagy az elülső interventrikuláris főverőér elkötésével előidézett aritmiával szem - ben az A vegyület átlagos hatásos dózisa 7,5 mg/kg kutyáknak intravénásán beadva, ennél tehát 8,4- szer nagyobb az aritmiás dózis. Ugyanakkor az, amiodaron aritmiás dózisa 8,3-szer nagyobb, mint az antiaritmiás dózis, amely 10 mg/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a terápiában való felhasználás során gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények alakjában adjuk be, amelyeket a beadás módjának megfelelő egységdózisban készítünk el. így készíthetünk orális beadásra alkalmas gyógyászati vagy állatgyógyászati készítményt egységdózis alakban, így például bevonatos vagy bevonat nélküli tablettát, kemény vagy lágy zselatinkapszulát, tokba csomagolt port, szuszpenziót vagy szirupot. Rektális alkalmazás céljára kúpot, párénterális alkalmazás céljára pedig oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk. Az egységdózis készítmény orális alkalmazás esetén 15—50 súly%, rektális alkalmazás esetén 3—15 súly%, parenterális alkalmazás esetén pedig 3—5 súly% hatóanyagot tartalmaz. Valamennyi kompozíció elkészítése esetén úgy járunk el, hogy legalább egy (I) álta’ános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját egy gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyaggal vagy segédanyaggal, így például tejcukorral, keményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal, polivinilpirrolidonnal, alginsavval, szilikagéllel, desztillált vízzel, benzilalkohollal és/vagy izesítőanyagokkal keverjük össze. A találmány szerinti vegyületek orális alkalmazása esetén e vegyületek lehető legjobb felszívódásának biztosítása végett a hatóanyaggal együtt olyan szereket is adunk be, amelyek a gyomorszekréciót módosítják, például fokozzák, és/vagy csökkentik a gyomornedvek savasságát. Ilyen szerként szolgálhat maga a táplálék is, így például a zsíros hús, a szénhidrátok vagy az olyan önmaguktcl 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 emulgeálódó olajok és zsírok, amelyek egyidejűleg víz- és zsíroldékonyak, kivéve azokat, amelyek zsíroldhatósága vagy vízoldhatósága lényegesen felülmúlja a másikat. A találmány szempontjából hasznos önmaguktól emulgeálódó olajok például a polioxietilén-olajsav-trigliceridek. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin és sói a) l-etoxikarbonilmetil-2-metil-piridinium-klorid 372 g (4 mól) 2-pikolin és 493,2 g (4 mól) klórecetsav-etilészter keverékét 2 liter izopropanolban 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt egy 4 literes lombikban. A reakció befejezése után az oldószert kidesztilláljuk, és a maradékot acetonnal elpépesítjiik és hűtőszekrénybe helyezzük. Ezután szűrjük és megszárítjuk. 662 g (76,5%) 1-etoxikarbonilmetil-2-metil-piridinium-kloridot kapunk, amely 120—121 'C-ori olvad. b) 2-etíl indolizin 1620 g (7,5 mól) l-etoxikarbonilmetil-2-metil-piridinium-klorid, 10 liter (7,5 mól) propionsavanhidrid és 1850 g (22,5 mól) vízmentes nátriumacetát keverékét 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt egy 20 literes lombikban. A reakció befejeződésekor az anhidrid fölöslegét vákuumban kidesztilláljuk, és a maradékot 7,5 liter vízzel feloldjuk. Az oldatot nátriumkarbonáttal semlegesítjük, benzollal extraháljuk, és az extraktumot vízzel mossuk. Az oldószert kidesztilláljuk, a maradékhoz 3 liter tömény sósavat adunk és 2 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük, 30%-os nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük, és az így kapott terméket 10 °C-on kiszűrjük. A terméket szárítás után 126—128 °C-on, 15 Hgmra nyomáson desztilláljuk. 828 g 2-etil-indolizint kapunk 76,2% hozammal. Olvadáspontja 42—44 °C. A fenti módszerrel a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő. Vegyület 2-metil-indolizin 2-n-propil-indolizin 2-izopropil-indolizin 2-n-butil-indolizin 2-n-pentil-indolizin Forráspont °C 130 (15 Hgmm) 0. p.: 61—62 °C 143—150 (15 Hgmm) 136—138 (15 Hgmm) 0. p. : 46—47 °C 77—90 (0,001 Hgmm) 90—93 (0,01 Hgmm) c) 2-etil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin Egy 4 literes lombikba betöltjük 411 g (2,83 mól) 2-etil-indolizin 2500 ml benzollal készített oldatát, és ehhez 15—20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 965 g (3,11 mól) 4-toziloxi-benzoil-kloridoí, azaz 4-ptoluolszulíonil-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, ezután 5600 g káliumkarbonát 8000 ml vízzel készített oldatába öntjük. Ezt a keveréket egy órán át keverjük, majd a kivált szilárd terméket, amely a kívánt vegyület első frakciója, kiszűrjük. A benzolos fázist dekantáljuk, vízzel semlegesre 8
