180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 180492 14 Oxigénfogyasztás A mérés időpont jí i A vegyület Amiodaron A vizsgált vegyület beadása előtt 100 100 A beadás után 2,5 perccel 32,5 80,9 5 perccel 40,3 79,1 10 perccel 53,3 81,7 15 perccel 56,6 79,7 20 perccel 59,2 79,6 25 perccel 60,6 80,4 30 perccel 61,7 80,2 35 perccel 62,8 79,6 40 perccel 63,6 79,6 45 perccel 64,8 79,6 50 perccel 66,1 80,9 55 perccel 66,9 80,0 60 perccel 67,7 79,1 3. A szívizom vérellátására kifejtett hatás vizsgálata Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy az A vegyület az amiodai önhöz képest mennyire növeli a szívizom vérellátását és ezen keresztül a szívizom oxigénellátását. A kísérletnél ismét R. Charlier és G. Bauthier előbb idézett közleményében ismertetett módszert használtuk. A kísérletet kutyákon végeztük, amelyeknek a vizsgálandó vegyület 10 mg/kg dózisát adtuk be intravénás úton. Azt találtuk, hogy az A vegyület sokkal jobb hatást mutat, mint az amiodaron. A szívizom vérellátása 1 perccel a hatóanyag beadása után 123%-kal növekedett az A vegyület esetén, míg 36%-kai az amiodaron esetén. 4. Kardiodepresszáns hatás vizsgálata E hatást kutyákon vizsgáltuk, amelyeken a hatást 10 mg/kg hatóanyag intravénás beadása után 90 mp-cel értékelték ki. Az A vegyület esetében a percvolumen 74%-kal, az amiodaron esetében mindössze 25%-kal növekedett. Az A vegyület 10 mg/kg dózisának intravénás beadása után 90 mp-cel a szisztolés teljesítmény 160%-os növekedését figyeltük meg, míg ugyanez az amiodaron dózis hasonló körülmények között 48%-kal növelte a szisztolés teljesítményt. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy sem az A vegyület, sem az amiodaron nem rendelkezik kardiodepresszáns hatással, a percvolumen és a szisztolés teljesítmény növelésében azonban az A vegyület felülmúlja az amiodaront. III. Anti-aritmiás hatás Az A vegyület anti-aritmiás hatását az alábbi kísérletekben vizsgáltuk. Az aritmiás báriumkloriddal, norepinefrinnel, strofantinnal és acetilkolinnal idéztük elő. Narkotizált kutyákon ventrikuláris extraszisztolét idéztünk elő 5 mg/kg báriumklorid dózis intravénás beadásával Van Dongen módszerével (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, 53, 80—88). Az injekció beadása után 90 mp-cel az A vegyület 5 mg/kg dózisát adtuk be intravénás úton 60 rup alatt. Az injekció beadásának befejezésekor megfigyeltük, hogy a szív ritmusa ismét normális és az marad legalább 3 órán át. Szembetűnő szívritmus-javulást figyeltünk meg akkor is, amikor 2,5 mg/kg dózisban adtuk be az A vegyületet. Az összehasonlító kísérletet amiodaronnal végeztük, és azt tapasztaltuk, hogy e vegyület 10 mg/kg dózisának beadása esetén az injekció befejezésekor a szinusz ritmus helyreállt. Ez a hatás azonban mindössze négy percig tartott. Hasonló kísérletet végeztünk azzal az eltéréssel, hogy a báriumklorid helyett 0,01 mg/kg norepinefrint használtunk. Ez a dózis 3 percig tartó ventrikuláris extraszisztolét okozott. Amikor a szív ritmusa spontán visszatért a normális értékre, az A vegyület 2 mg/kg dózisát adtuk be intravénásán 30 mp alatt. Ezután az előbbihez hasonló norepinefi in-dózist adtunk be 10, 20, 30 és 60 perccel az A vegyület beadása után. Az A vegyület védőhatása tökéletes volt, mert a norepinefrin már nem okozott változást a szinusz-ritmusban. Ezt a kísérletet megismételtük 0,005 mg/kg norepinefrinnel, és 2 mg/kg amiodaronnal. Az amiodaron beadása után 10 perccel újabb 0,005 mg/kg norepinefrin dózist adtunk be. A szív ritmusa normális volt a második norepinefrin injekció előtt, azonban 45 mp-cel az után ismét eltért a normális értéktől. Amikor a szív ritmusa helyreállt, 5 mg/kg amiodaront adtunk be és 10 perccel később egy újabb norepinefrin dózist. Ez utóbbi dózis a 10 perces megfigyelési idő alatt nem befolyásolta a szív ritmusát. Ventrikuláris tachicardiát idéztünk elő 0,1 mg/kg intravénásán beadott strofantinnal is olyan nemnarkotizált kutyákon, amelyeket előzőleg 5 mg/kg morfin szubkután beadásával kezeltünk Harris módszerével (Circulation, 1954, 9, 82). Ebben a kísérletben 5 mg/kg A vegyület intravénásán beadva visszaszorította a ventiikuláristachicardiát, minthogy a szinusz ritmus az injekció beadásának befejezésétől számítva 12 perc alatt helyreállt és több mint négy órán át változatlan maradt. Narkotizált kutyákon pitvarremegést idéztünk elő oly módon, hogy a jobb pitvar elülső falára acetilkolin 5%-os oldatát juttattuk a Scherf és munkatársai által ismertetett módszerrel (Proc. Soc. Exp. Bioi. and Med., 1950 a, 73, 650). Az A vegyületet 10 mg/kg dózisban adtuk be intravénás injekcióban 2 perc alatt, amikoris a szinusz ritmus 6 perc múlva helyreállt és 20 percig változatlan maradt még akkor is, amikor az A vegyület beadásától számított 15—17. percben újabb két acetilkolin dózist adtunk be. Hasonló kísérletet végeztünk 10 mg/kg amiodaronnal. A noimálís szívritmus az injekció után 8 peicig nem állt helyre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
