180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 180492 6 A szinusz tachicardiát a szinuszosomé ütemességének fokozódása okozza, ami viszont a vágusztónus csökkenésének vagy a szimpatikus idegek stimulációjának következménye. Ilyen szinusz tachicardia következik be például pajzsmirigytúlműködés vagy eiős szimpatikus túlsúly esetén, amely esetekben a beteg egészsége szempontjából igen kívánatos a szívfiekveneia csökkentése. Ezért nyilvánvaló, hogy a tachicardia leküzdésében hatásos vegyületek igen értékes gyógyászati hatóanyagok azok mellett a gyógyászati hatóanyagok mellett, amelyek a szív patologikus vagy egyéb abnormális állapotának kezelésében az orvos rendelkezésére állnak. A tachicardia csökkentésére használatos szerek között elsősorban a B-receptor-blokkoló szereket kell említenünk. Ezek a szerek azonban csökkentik a szívizom oxigénellátását és a szív teljesítményét is. Valószínű, hogy ennek tulajdonítható e szerek nem kívánatos mellékhatása, nevezetesen a szívdekompenzáció és a szív-depresszió. A találmány szerinti vegyiiletek ezzel szemben nem mutatnak kardio-depresszáns hatást, így e vegyületek alkalmazásával elkerülhetők a nem kívánatos mellékhatások, aminek következtében jelentős haladást érhetünk el az említett blokkolószerekhez képest. Az angina pectoris tanulmányozása során klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy az anginás beteg vérkeringése az alábbi rendellenességeket mutatja: (R. Charlier, Nouvelle Presse Médicale, 1974, 3. pp. 2407—2410) : 1. A szívizom jóval több oxigént fogyaszt az angina pectoris roham ideje alatt, mint normális körülmények között. 2. A szívizom vérellátása csökken. 3. Az angina pectoris rohamok több mint 95%-át a szimpatikus idegrendszer általános stimulációja okozza. 4. A szívizom teljesítménye haemodinamikai szempontból csökken, vagyis a roham alatt kisebb a percvolumen mint nyugalomban. Tekintetbe véve a fenti klinikai megállapításokat, egy anti-anginális hatóanyagtól azt várjuk, hogy az anginális szindrómára jellemző említett haemodinamikus funkciós zavarokat lehetőleg teljesen hozza helyre vagy legalábbis csökkentse. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kielégítik ezeket a követelményeket. így a találmány szerinti vegyületek az angina pectoris leküzdéséhez és az anginális állapotok hosszú időn át tartó kezeléséhez használható legjobb hatóanyagok közé tartoznak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a legjobb anti-anginális sajátsággal rendelkező vegyület a 2-etil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoill-indolizin szabad bázis alakban vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só, például hidroklorid vagy rnetánszulfonát alakjában. Ezt a vegyületet a továbbiakban A vegyületnek nevezzük. A farmakológiai vizsgálatok tanúsága szerint az A vegyület egész sor olyan tulajdonsággal rendelkezik, amely az anginás szindrómára jellemző négy alapvető rendellenesség enyhítésére szükséges, így az A vegyület — csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, minthogy egyidejűleg csökkenti a szívfrekvenciát és az artériás vérnyomást ; — növeli a szívizom vérellátását; — anti-adrenerg hatást fejt ki, amely abban nyilvánul meg, hogy részben gátolja azokat a hemodinamikus zavarokat, amelyeket az a- és ß-receptoiok stimulációja, vagyis a hipertenzió, a tachicardia és a szívizom oxigénszükségletének növekedése vált ki; — nem szorítja vissza a szív működését, hanem ellenkezőleg, átmenetileg fokozza azt. Az angina pectoris leküzdésére és anginális esetek hosszú időn át való kezelésére ez idő szerint használt hatóanyagok közül meg kell említeni a 2-n-butil-3-(3,5-dijód-4-/?-N-dietilaminoetoxi-benzoil)-benzofuránt, az amiodaront, amely az angina pectoris kezelésében kétségtelenül igen értékes hatóanyag. Az A vegyület és az amiodaron összehasonlításából kitűnt, hogy az A vegyület bizonyos szempontból felülmúlja az amiodaront, így például a szívizom oxigénfogyasztásának csökkentésében. Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyúttal értékes anti-aritmiás szerek is. A farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy ezek a vegyületek az aritmia számos kísérleti típusát visszaszorítják vagy gátolják, így például az alábbi rendellenességeket : a) multifokális szívverés-eltolódás, amelyet epinefrin vagy báriumkloiid intravénás injekciójával idézhetünk elő narkotizált kutyán, b) ventrikuláiis extraszisztole, amely narkotizált kutyán figyelhető meg az elülső interventrikuláris főverőér elkötése után, c) narkotizált kutyán acetilkolin-oldatnak a jobb pitvar elülső falára való bejuttatása által előidézett pitvar-remegés, d) ventrikuláris tachicardia, amelyet narkotizált kutyán idézhetünk elő egy akonitin-nitrát kristálynak a jobb karma elülső falára való elhelyezésével vagy morfinnal kezelt vagy naikotizált kutyán idézhetünk elő egy nagy strofantin dózis intravénás beadásával. Az A vegyület szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában előnyösnek bizonyult a fenti rendellenességek kezelésére anti-aritmiás szerként. Fai makóiógiai kísérleteink során összehasonlító kísérleteket végeztünk az A vegyülettel és az amiodaronnal, amely anti-aritmiás sajátságairól is jól isméit. A kutyán végzett kísérletek azt mutatták, hogy a strofantinnal, báriumkloriddal, akonitin-nitráttal, acetilkolinnal vagy az elülső interventiikuláris főverőér elkötésével előidézett aritmiával szemben az A vegyület hatásos dózisa intiavénás beadás esetén 5—10 mg/kg, míg az amiodaron hatásos dózisa 10 mg/kg. A kutyán epinefrinnel előidézett ventrikuláris extraszisztoléval szemben az A vegyület hatásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
