180492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

23

180492

24

A fent ismertetett módon a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

Vegyület

Olvadáspont °C

3-acetil-2-metil-l-(4-toziloxi- 150—153 -benzoil)-indolizin (izopropanol)

3-acetil-2-etil-l-(4-toziloxi- 126—127-benzoil)-indolizin (széntetraklorid)

3-acetil-2-izopropil-l-(4-toziloxi- 158—160 -benzoil)-indolizin (metanol)

3-acetil-2-n-butil-l-(4-toziolixi- 122—123

-benzoiI)-índolízin (széntetraklorid)

3-acetil-2-etil-l-(4-toziloxi-3,5- 175—176-dimetil-benzoil)-indolizin (széntetraklorid)

c) 2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin

30,5 g (0,064 mól) 3-aeetil-2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin 300 ml tömény sósavval készített szuszpenzióját öt órán át keverjük szobahőmérsékleten egy lombikban. Ezután az oldathoz 500 ml vizet adunk, és a kicsapódó terméket dekantálással elválasztjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 25,1 g (90,3%) 2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizint kapunk, amely 95—97 °C-on olvad.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő ;

Vegyület

Olvadáspont °C

2-metil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin

2-etil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin

2-izoeropil-1- (4-toziloxi-benzoil)-indolizin

2-n-butil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin)

2-eti]-l-(4-toziloxi-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin

143-144

(metanol)

112—113

(metanol)

121—123

(izopropanol)

133—134

(izopiopanol)

116—118

(metanol).

d) 2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 27 g (0,062 mól) 2-n-propil-l-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin és 10 g (0,25 mól) nátriumhidroxid 60 ml vízzel és 34 ml etanollal készített oldatát egy lombeikban 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés közben. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk, és az így kapott terméket kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 14,4 g (83,2%) 2-n-propil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizint akpunk, amely 210—214 °C°C-on olvad.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

VEGYÜLET Olvadáspont °C

2-metil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin

2-etil- l-(4-hidroxi-benzoil ) - -indolizin

2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin

2-n-butil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin

2-etil-l-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoil) -indolizin

197—200

(metanol)

159—160

(diklóretán)

157—159

(benzol)

186—187

(metanol)

186-187

(metanol)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

e) 2-n-propil-l-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin

20 g (0,071 mól) 2-n-piopil-l-(4-hidroxi-benzoil)-indolizin 160 ml vízmentes acetonnal készített szuszpenziójához 19,5 g (0,142 mól) káliumkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, azután 36 ml (0,355 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, az oldhatatlan sókat kiszűrjük, és az oldatot szárazia bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet szilicium-dioxid adszorbenssel töltött száraz oszlopon kromatografálva tisztítunk, oldószerként kloroformot használva. E művelet után nyers 2-n-propil-l-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizint kapunk.

Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagból a 2-etil-l-[4-(bróm-piopil)-oxi-3,5-dimetil-benzoilj-índolizint is, amely metanolból való átkristályosítás után 87—88 °C-on olvad.

f) 2-n-prpoil-l-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-benzoilj-indolizin-hidroklor id

5 g (0,0125 mól) 2-n-propil-l-[4-(3-bróm-propil)-oxi-benzoil]-indolizin 60 ml benzollal készített oldatához 5,1 ml (0,0375) mól di-n-propilamint adunk. A reakcióelegyet 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután vízzel mossuk. A benzolos fázist szárazra bepároljuk, és a kapott maradékot szilíciumdioxid adszorbenssel töltött száraz oszlopon való kromatografálással tisztítjuk, oldószerként etilacetátot használva. Az így tisztított bázist vízmentes etiléterben oldjuk, és az oldathoz sósavas étert adunk. Ekkor kiválik a kívánt hidroklorid. Ezzel a módszerrel 126—129 °C olvadáspontú 2-n-propil-l-[4-(3-di-n-piopilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-hidrokloridot kapunk 28% hozammal.

A fent ismertetett eljárással a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

Vegyület

Olvadáspont °C

2-etil-l-[4-(3-di-n-propilamino-propoxi)-benzoil ] -indolizin-szeszkvioxalát 2-etil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin-oxalát

2-etil-l-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil)-indolizin-oxalát

2-etil-l-[4-(3-di-n-propilaminopropoxi)-3,5-dimetil-benzoil]-indolizin-oxalát

99,5—104,5

(diklóretán)

83-85

(diklóretán-benzol)

180

(acetonitril)

134—135

(benzol-diklóretán)

5. példa

2-fenil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)-benzoil]-indolizin féloxalát

a) 2-fenil-3-(4-toziloxi-benzoil)-indolizin Egy lombikba betöltjük 6,5 g (0,044 mól) 2-fenil-indolizin 100 ml diklóretánnal készített oldatát, és

12,4 g (0,04 mól) 4-toziloxi-benzoil-kloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, azután nátriumkarbonát 10%-os oldatába öntjük. Az ekkor kivált csapadékot sem-12