180482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására
5 180 482 6 laknál 50 mg/kg mennyiségben orálisan alkalmazva azonban antiprogesz tagén hatás jelentkezik. Jelentős a 97,3%-os HE (gátló hatás)-érték (5. táblázat). így teliát a 3-metoxi-14ß,15ß-metilen-ösztral,3,5(10)-tri0n-17ß-01 esetén az interceptív és a nem kívánatos (ösztrogén, antigonadtróp, progesztagén) mellékhatások közötti megoszlás kedvezőbb, mint a Mestranol esetén. így a fenti vegyidet, antiösztrogén és antiprogesztagén hatású, és ezek a hatások jelentősek a gyógyászati felhasználás szempontjából. Kedvező a fenti vegyidéinél az interceptív hatás és a posztimplantációs szempontból nem kívánatos magzatkárosító tulajdonságok közötti megoszlás is. Ennek kapcsán hatszorosan jobbnak bizonyult, mint a Mestranol. A további, fent említett vegyületek kedvező biológiai tulajdonságait a 6. táblázatban foglaltuk össze. THE, vonatkozásában a legnagyobb interceptív hatással a következő vegyületek rendelkeznek: a 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)triön-17ß-01 (vizsgálati jelölése STS 651, vö. 2. táblázat), és a 3-metoxi-17a-metil-14ß,15ß-metil0n-ösztra-l,3,5(10)-trien-17ß-01 (vizsgálati jelölése STS 681). Ezeket követik sorrendben a következő vegyületek: 3-metoxi-14a-, 15a-metilén-öszt.ra-l,3, 5(lÖ)-trién-17a-01 (vizsgálati jelölés STS 652), 3-metoxi-14ß,15ß-metil0n-ösztra-l,3,5(10)-triön-17a-01 (vizsgálati jelölés STS 592), melyek közül a 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17ß-01 a legerősebb uterotróp hatással rendelkezik (6. táblázat, az uterotróp hatást azzal az adaggal jellemezzük, mely ahhoz szükséges, hogy a méh súlya megkétszereződjön). Lényegesen kisebb uterotróp hatásúak az alábbi vegyületek : 3-metoxi-17a-metil-14ß,15ß-metil0n-1. táblázat Az STS 593 megtermékenyítésgátló : A vizsgálatot megtermékenyített patki-ösztra-l,3,5(10)-trien-17ß-01, 3-metoxi-14a,15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-01. így tehát a 6. táblázat szerint az egereken mért interceptív és nem kívánt ösztrogén hatás közötti legkedvezőbb 5 megoszlás a 3-metoxi-14ß,15ß-metilön-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17a-01 esetén tapasztalható. Kedvező endokrinológiai hatása révén a 3-tnetoxi-14ß,15ß-metil0n-öszt.ra-l,3,5(10)-trien-17ß-01 előnyösen alkalmazható interceptívumként. Jő 10 antiösztrogén tulajdonsága révén alkalmazható a fenti vegyület ovaláció-induktorként, valamint hormonhatáfon alapuló tumorok kezelésére. Az 1., 2. és 6. táblázatban a fogamzásgátló tulajdonságokat a terhesség- és implantáció-gátló hatás- 15 sál jellemezzük. Ezeket az adatokat %-ban adjuk meg. GHE, (terhességgátló hatás) és IHE, (implantációgátló hatás) az összes terhesség illetve az összes implantáció megakadályozására vonatkozik, míg GHE2 és IHE2 a normális terhességek illetve 20 implantációk megakadályozására vonatkozik. Normálisnak azt a terhességet nevezzük, melynek kapcsán legalább egy normális implantáció létre jön. A GHEj, GHE2, IHEx és THE2 értékeit az alábbi képletekkel számítjuk: 25 GHE (%) = 1— ~v“.100 nv-kx 30 THE (%) = 1-1’. 100 A képletekben n jelentése a megtermékenyített nőstények száma/csoport 35 v jelentése a kísérleti csoport aktivitása összehasonlítva a Mestranollal. ínyokon az első terhességi napon végezzük. k, Anyag Adag mg/kg p. o. Nősténypatkányok impiantAció megtermékenyített n összes terhes normális nőstén nyenként ö sszes » (X) normális GHE, GHEj 0/ /a IHE1 ITT Ej 0/ 0/ /o ,'o 1. kísérlet 1975 Szezámolaj 5 ml 14 14 14 12,5 12,5 Mestranol 0,2 12 11 1+) 6,8 0,2 8,3 91,7 45,3 98,7 STS 593 0,1 12 10 10 8,8 8,2 16,7 16,7 30,0 34,7 STS 593 0,3 12 8 5+) 3,8+) 3,4+) 33,3 58,3 70,0 72,7 STS 593 0,9 12 6+ 3+) 1,7 + ) 0,7+) 50,0 75,0 86,7 94,7 2. kísérlet 1978 Szezámolaj 5 ml 12 12 12 13,0 13,0 Mestranol 0,2 10 0 o+) 3,8 0+) 40 100 70,8 100 STS 593 0,08 10 9 9 10,6 10,5 10 10 18,5 19,2 STS 593 0,16 10 10 2+) 8,8+) 2,3+) 0 80 32,3 82,3 STS 593 0,32 10 5+) 3+) 3,3+) 1,8+) 50 70 74,6 86,1 STS 593 0,64 10 4+ o+) 1,6+) 0+) 60 100 87,7 100 STS 593 1,28 10 2 + o+) 1,5+) 0+) 80 100 88,5 100 +) A megjelölt adatoknál p<0,05 3
