180482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására
3 180 482 4 szobahőmérséklet és 50 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten az ösztránsor 14a, 15a-metilén-17a-hidroxi- illetve 14ß, 15ß-metilen-17ß-hidroxi-Szarmazékává alakítjuk át, majd kívánt esetben egy szekunder 14,l5-metilén-17-alkohol-származékot krónitrioxiddal és vizes kénsavval acetonban a 17-oxo-származékká oxidáljuk és az ösztránsor így kapott 14a, 15a- illetve 14ß, 15ß-metilen-17-oxo-származékát izoláljuk és kívánt esetben a, egy komplex fémhidriddel, vagy b, egy alkilmagnéziumhalogeniddal a 14a, 15a-metilén-17a-01- és az izomer 14a, 15a-metilen-17ß-01 illetve 14ß, 15ßmetilen-17ß-01- és az izomer 14ß, 15ß-metil0n-17a-01 származékká redukáljuk és a kapott keveréket kromatográfiás úton szétválasztjuk (a), b) és c) reakcióvázlat), és/vagy kívánt esetben az ösztránsor egy szekunder 14,15-metilén-17-01-származékát ecetsavhidrid/piridin elegye vei a 17-helyzetben acetilezzük vagy fenilizocianáttal, vagy foszgénnel, majd acetonban anilinnel a fenilaminokarboniloxi-származékká alakítjuk át, vagy egy 17-hidroxi-3- -metoxi származékot 3-hidroxi-származékká alakítunk, majd ez utóbbit kívánt esetben foszgénnel, majd anilinnel fenilaminokarboniloxi-származékká alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen a következők szerint hajtjuk végre: A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott, az ösztránsor Al4-17ß-hidroxi-származékai ismert vegyületek (W. S. Johnson, W, F. Johns, J. Amer. Chem. Soc. 79, 2005 (1957) A. Segaloff, R. B. Gahbord Chem. Abstr. 76, 86009 p (1972), 2 119 708 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A 17a-származékokat a Al4-17ß-hidroxi-szärmazökok szintézisénél melléktermékként izoláltunk. A vegyületeket az irodalomban még nem írták le. A reakcióban metilénjodidot és metilénbromidot alkalmazunk, oldószerként alkalmazhatók mindenekelőtt éter és éterkeverékek — előnyösen dietiléter és dietiléter-etilénglikol-dimetiléter-keverékek —, valamint szénhidrogének, gyűrűs szénhidrogének és halogénezett szénhidrogének és ezeknek éterrel készített keveiókei. Amennyiben az átalakítást dietiléter-etilénglikol-dimetiléter-keverékében metilénjodiddal végezzük, úgy megfelelően aktív a cinkporból és vizes rézszulfát-oldatból S. Schank és H. Schechter [J. Org. Chem. 24 (1959), 1825] szerint előállított cink-réz-pár. Amennyiben az átalakítást csak dietiléterben vagy a fent megnevezett oldószerben végezzük, valamint, ha az átalakítást metilénbromiddal a fent megadott oldószerekben hajtjuk végre, úgy jobban alkalmazható a cink és a rézacetátból ecetsavban, S. LeGoff [J. Org. Chem. 29 (1964), 2049] szerint előállított aktívabb cink-réz-pár. A reakciót szobahőmérsékleten, előnyösen azonban 30—50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A szekunder 17a- és 17ß-hidroxi-14,15-metilön-szärmazékok oxidációjához krómtrioxid és vizes kénsav aeetonos oldatát alkalmazzuk. Az így kapott keton redukcióját nátriumbórhidrid metanolos oldatával vagy lítiumalumíniumhidrid, lítiumtrímetoxi-alumíniumhidrid illetve lítium-(terc.-butoxi)-alumíniumhidrid tefrahidrofuránban készített oldatával végezzük. Amennyiben az ösztiánsor 14a,15a-metilén-17-keton-szárinazékának redukcióját nátriumbórhidiiddel végezzük, úgy a 14a,l5a-metilén- 17a- és 17ß-01 aránya 1 : 1,3; ugyanez az arány lítiumalumíniumhidrid alkalmazása esetén 2,3 : 1. Ha az ösztránsor 14ß,15ß-met ilén-l 7-keton-származékát nátriumbórhidriddel redukáljuk, úgy a 14ß,15ß-metil0n-17a- és 17ß-01 aránya 1,5 : 1; ugyanez az arány lítiumalumíniumhidrid alkalmazása esetén 1:1. A találmány szerinti eljárás együk változata szerint a fenti 14,15-telítetlen-17-alkoholokat nem a fentiek szerint — azaz metilénjodiddal illetve -bromiddal és cink-rézzel — alakítjuk át 14,15-metilén-származékká, hanem diazometánnal és çinkjodiddal éterben. Ennél az eljárásváltozatnál a 14,15-telítetlen-17- -hidroxi-szteroid — mely adott esetben a 17-helyzetben még alkilszubsztituenst is tartalmazhat — éteies oldatát 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk cinkjodid éteres diazometánban készített szuszpenziójához. A szekundei 14,15-metilén-17-01-okat piridinben ecetsavanhidriddel acetilezhetjük a 17-helyzetben, illetve fenil-izocianáttal közvetlenül vagy megfelelő o1 dószerben — például benzolban — a megfelelő fenilamino-karboniloxi-származékokká alakíthatjuk. Az ösztránsor megfelelő 14,15-metilén-17-01- -Származékait, melyek szabad 3-hidroxi-csoporttal rendelkeznek, először foszgén benzolos oldatával a 17-klórszénsav-észterré alakítjuk át, majd ezt anilinnel a 17-fenilamino-karboniloxi-származékká alakíthatjuk. Az eljárással kapott anyagok izolálása és tisztítása szokásos módszerekkel végezhető. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek újak, előállításukat eddig még sehol sem írták le. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kedvező biológiai tulajdonságait a 3-metoxi-14ß, 15ß-metil0n-ösztra-1,3,5( 10)-trién- 17ß-01 (vizsgálati jelölése STS 593) kapcsán mutatjuk meg közelebbről. Ennek a vegyiiletnek nőstény patkányokon vizsgált interceptív hatása IHR, (implantációgátló hatás) vonatkozásában a Mestranol-nál kapott értékkel azonos nagyságrendű. Etinil-ösztradiollal szemben mintegy kétszer olyan hatásos (1. és 2. táblázat). Az ösztrogén tulajdonságokat az Allen-Doisyteszt szerint o'yan egereken vizsgáltuk, melyeknek eltávolították a petefészkét. Az STS 593 eszerint kilencszer gyengébb hatású, mint az etinil-ösztradiol. Infantilis egereken vizsgált uterotróp hatás a Mestranol hatásának csak 7%-a (3. táblázat), míg az antiösztrogén hatás 1,4-szeresen meghaladja a Clomiphen-citrát hatását. Az antigonadotróp hatást patkányokon vizsgáltuk (4. táblázat) és a fenti vegyidet a Mestranolhoz képest négyszer gyengébb hatású. A HE 50 hatásos adag 0,65 mg/kg testsúly/5 nap, míg a Mestranol már 0,15 mg/kg testsúly/5 nap értéknél azonos hatást mutat fel. Infantilis hím patkányokon 0,75 illetve 3,0 mg/állat összmennyiségben, orálisan 6 napon keresztül adagolt STS 593 nem mutat androgén, anabolikus és antiandrogén hatást. Ugyancsak hatástalan a progesztagén aktivitás szempontjából, nyu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
