180482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180482 Bejelentés napja: 1979. VI. 27. Elsőbbsége: 1978. VI. 28. (WP C 07 J/206 323), Német Demokratikus Köztársaság Közzététel napja : 1982. VII. 28. Nemzetközi osztályjelzés : NSz03 C 07 J 1/00: C 07 J 3/00; C 07 J 7/00; C 07 J 9/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1985. VI. 30. Feltalálók: Prof. dr. PONSOLD Kurt, oki. vegyész, Jéna, Szabadalmas: PROUSA Richard, oki. vegyész, Jéna-Neulobeda, VEB Jenapharm, Jéna, dr. OETTEL Michael, állatorvos, Jéna, dr. STREC- Német Demokratikus Köztársaság KE Joachim, oki. mezőgazdász, Jéna-Neulobeda, dr. HOFFMANN Herbert, orvos, Jéna, Német Demokrat ikus Köztársaság Eljárás az ösztránsor 14,15-ös helyzetben metilén-csoporttal szubsztituált származékainak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az ösztránsor (A) és B) általános képletű 14a, 15a- és 14ß, 15ß-metilünszármazékainak — ahol az (A) és (B) általános képletekben R’ jelentése hidrogénatom, metil-csoport, 5 R jelentése hidroxil-csoport, vagy amennyiben Z jelentése hidrogénatom, acetoxi-, vagy fenilaminokarboniloxi-csoport is lehet, Z jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy 10 R és Z együttes jelentése oxigénatom — előállítására. Ezek a vegyül etek hormonális és antihormonális tulajdonságaik révén gyógyászati szempontból jelentősek. Közülük a 3-metoxi-14a, 15a- és -14ß, 15ß- 15 metilén-ösztra-l,3,5,(10)-trién-17a- és 17ß-ol, valamint a 3-metoxi-17a-metil-14ß, loß-metilen-ösztra-l,3,5,(10)-trién-17ß-ol erős fogamzásgátló hatással rendelkezik, és ez különösen a 3-metoxi-14a, 15a-metilén-ösztra-l,3,5(10)-trién-17a-ol és a 3-metoxi- 20 -14ß, 15ß-metilün-ösztra-l,3,5(10)-triün-17a- és 17ß-, valamint a 3-metoxi-17a-metil-14ß, 15ß-metilün-ösztra-l,3,5(10)-triün-17ß-ol esetén együtt jár a kedvező interceptív és a nemkívánatos utetróp és antigonadotróp aktivitás közötti nagyon kedvező 25 megoszlásnak. Ismert, hogy olefinek metilénezhetők a Simon— Smith-reakció szerint dihalogénmetán-száimazék okkal és clnk-réz-párral vagy diazometánnal és cinkjodiddal. A szteroid-olefinek is metilénezhetők 30 2 dihalogénmetán-szánnazékokkal és cink-réz-párral. A homoallilalkohol-származékoknál, mint például a 3-hidroxi-A5(6)-szteroidoknál fennálló kedvezőtlen szterikuus gátlás esetén azonban a metilén-addíció nehéz, illetve háttérbe szorul. A A14-kettőskötésen végbemenő metilén-addíciót eddig még nem hták le. A találmány céljául tűztük ki az ösztránsor fenti (A) és (B) általános képletű 14a-, 15a- és 14ß, 15ß-metilén-származékainak — ahol az (A) és (B) általános képletben R\ R, Z jelentése a fenti — gazdaságos előállítását, hogy így ezeknek a vegyületeknek a kedvező biológiai tulajdonságait hasznosítani tudjuk. A találmány feladatául azt tűztük ki, hogy az ösztránsor fenti (A) és (B) általános képletű 14a, 15a- és 14ß, 15ß-metilön-szärmazökainak — ahol az (A) és (B) általános képletben R’, R és Z jelentése a fenti — előállítására technológiai szempontból realizálható eljárást fejlesszünk ki. A találmány értelmében az ösztránsor (A) és (B) általános képletű 14,15-metilén-származékait — ahol az (A) és (B) általános képletben R’, R és Z jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy az ösztránsor megfelelő 3-metoxi-Al4-17a- illetve 17ß-hidroxi-száimazékát, mely adott esetben a 17-helyzetben kis szénatomszámú alkil-csoportot is tartalmaz, valamilyen dihalogénmetánszármazékkal és cink-réz párral, vagy diazometánnal és cinkjodiddal megfelelő szerves oldószerben, előnyösen éterben, 180482 1
