180457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piranokonolinonok előállítására
11 180157 12 talmaznak. Előnyösen úgy állítjuk elő a gyógyászat ilag elfogadható sókat, hogy az I általános képlet ű szakad savat valamely megfelelő bázissal, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal kezeljük vizes oldatban vagy valamely megfelelő sóval végezzük az eljárást. Ha erősen bázikus vegyületet alkalmazunk, ügyelnünk kell például arra, hogy a reakcióhőmérséklet elég alacsony legyen, hogy ezáltal biztosítsuk azt, hogy az I általános képletű vegyidet ne hidrolizáljon és más módon se bomoljon le. A gyógyászatiig elfogadható sót például oldószerrel történő lecsapással és/vagy az oldószer lepárlásával, például fagyasztva szárítással nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyászati készítmény előállítása is, amely valamely I általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható származékát tartalmazza (előnyösen 80 súly%-nál kisebb, különösen 50 súly%-nál kisebb mennyiségben) valamely gyógyászatiig elfogadható adjuvánssal, hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt. Az alkalmas adjuvánsok, hígítószerek vagy hordozóanyagok példái az alábbiak: tabletták, kapszulák és drazsék számára: mikrokristályos cellulóz, kalciumfoszfát, diatomaföld, valamely cukor, így laktóz, dextróz vagy mannit, talkum, sztearinsav, keményítő, nátriumhidrogénkarbonát és/vagy zselatin; kúpok számára: természetes vagy keményített olajok vagy viaszok; inhaláláshoz használt készítmények számára: nyers laktóz. Az I általános képletű vegyidet vagy annak gyógyászatiig elfogadható származéka előnyösen 0,01—10 p, átlagos részecskeátmérőjű alakban van jelen. A készítmények megfelelő tartósítószereket, nedvesítőszereket, oldódást elősegítő anyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat és ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket kívánt esetben nyújtott hatású készítmény alakjában is elkészíthetjük. Előnyösek azok a készítmények, amelyeket nyelőcsövön át lehet beadni és tartalmuk a gasztrointesztinális traktusban szabadul fel. Az 5-tetrazolil- és (N-tetrazol-5-il)-karboxamidocsoportok a XVTT, illetve XYTT1 képletnek felelnek meg. A XV1T és XVITT képlel ű csoportok tautomer alakokban fordulhatnak elő, az T általános képletű vegyületek definíciója magában foglalja az ilyen tautomer alakokat is. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 6,9-Dihidro-4,6-dioxo-10-propil-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarbonsav a) 4-Acetamido-2-alliloxi-acetofenon 19,3 g 4-acetamido-2-hidroxi-acetofenont, 12,1 ml allilbromidot és 21,5 g vízmentes káliumkarbonátot 24 órán át keverünk szobahőmérsékleten 250 ml száraz dimetilformamidban. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel jól kimossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 20,5 g 4-acetamiclo-2-alliloxi-aeetofenont kapunk barnássárga színű szilárd anyag alakjában. A termék szerkezetét MAIK- és tömegspektroszkópia segítségével azonosítottuk. b) 4-Acetamido-3-allil-2-hidroxi-acetofenon A fenti alliléter 18,4 g-ját 4 órán át melegítjük 200—210 °C hőmérsékleten. 17,1 g, a hő hatására átrendeződött vegyületet (4-acetamido-3-allil-2-hidroxi-acetofenont) kapunk bamaszínű szilárd anyag alakjában. A szerkezetet ebben az esetben is MMR- és tömegspektroszkópia segítségével határoztuk meg. '•) 4-Acetamido-2-hidroxi-3-propil-acetofenon 17 g, b) lépésben kapott terméket jégecetben feloldunk, és Adams-katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kovasavgél-szűrőn keresztül kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 13,0 g terméket kapunk csaknem színtelen szilárd anyag alakjában. A 'érmék szerkezetét MMTl- és tömegspektrum segítségével határoztuk meg. d) 7-Acetamido-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter 0,1 g fémnátriumot feloldunk 200 ml száraz etanolban, az így kapott etanolos nátriumét ilátoldathoz keverés közben hozzáadjuk 19,3 g (17,9 mlj dietiloxalát és 12,4 g, c) lépésben kapott termék 100 ml száraz etanollal készített elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd híg sósav és kloroform elegyébe ömjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósa utrn barna színű szilárd anyagot kapunk, ezt feloldjuk 300 ml, 3 ml tömény sósavat tartalmazó etanolban, majd 1 órán át forraljuk visszafolyató hűlő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket etilacetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatósával 10 g ragadós terméket kapunk, ennek MMR- és tömegspektruma megfelel a kívánt termék spektrumának. e ) 7-Amino-4-oxo-8- propil-4H -1 -benzopirán-2- -karbonsav-etilészter 10 g, d) lépésben kapott amid 300 ml, 5 ml tömény sósavat tartalmazó etanollal készített oldatát 8 ó ’án át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával A reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, így sötétbarna színű, félig szilárd terméket kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluensként étert használunk. Ily módon, 4,8 g kívánt terméket kapunk, amelynek szerkezetét MMR- és tömerspektrum segítségével bizonyítottuk. Olvadáspont : 84—87 °C. f 2-Etoxikarbonil-8-metoxikarbonil-10-propilén-pirano[3,2-g]kinolin-4,6(9H)dion. 2,0 g, e) lépésben kapott amino-benzopiránt és 1,2-* g (1,01 ml) dimetil-aeetiléndikarboxilátot 26 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 ml etanolban. A reakcióelegyet azután 0 C-ra hűtjük, az oldhatatlan, sárgásbarna színű szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kismennyiségű etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 2,0 g terméket kapunk, amely az amin és az acetilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
