180442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-oxo-Pgf-1-alfa-hemiketál és származékai előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180442 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1979. I. 29. (Cl—1901) Nemzetközi osztályozás: NSZ03 C 07 D 307/93 Közzététel napja: 1982. VII. 29. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. IV. 30. Szabadalmi Tár. tulajdon^ Feltalálók : dr. Simonidesz Vilmos vegyészmérnök 30%, Pappné Behr Ágnes vegyészmérnök 20%, Ivanics József vegyész-üzemmérnök 20%, Dér Lászlóné vegyészmérnök 20%, dr. Kovács Gábor vegyészmérnök 10%, Budapest Szabadalmas : CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás a 6-oxo-PGF-hemiketál és származékai előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a II általános képletü 6-oxo-PGFia-hemiketál-származékok előállítására, ahol R1 hidrogénatomot, vagy egy 1—4 szénatomos alkil-csoportot, és R2 hidrogénatomot vagy egy 1—5 szénatomos alkil-csoportot jelent. A vegyületeket 6-hidroxi- ill. 6-alkoxi-PGI1-ként, vagy 6,9-oxido-PGFia-ként is el lehet nevezni, de mi a továbbiakban 6-oxo-PGF„-hemiketálként nevezzük el ezeket. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületekben a 6-oxo-PGF101- -hemiketál minden esetben az egyensúlyban lévő oxo-hemiketál formák elegyét jelenti. A találmány szerint előállítható II általános képletű vegyületek egyike, az R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó 6-oxo-PGF10t-hemiketál első ismertetése a Biochemistry c. folyóirat 10, 3657 (1971) helyén történt. A szakcikkben mint az arachidonsav metabolizmusának egyik láncszemét írták le. A szervezetben a PGI2-ből keletkezik, és igen értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkezik. A vegyület nagy jelentőséggel bír továbbá azért is, mert intermedierként szolgálhat a szintetikus PGIa-szintézishez. A 6-oxo-PGFla-hemiketál előállítására az irodalomból eddig két út vált ismeretessé. Az egyik szerint [J.A.C.S. 2006 (1977)] PGI2-ből indulnak ki, és azt savas közegben hidrolizálva jutnak el a 6-oxo-2-PGFla-hemiketálhoz. A másik szintézis szerint [J.A.C.S. 4182 (1977)] PGFaa-t jód-ciklizációval 5-jód-PGIx-gyé alakítanak, majd ezt vizes-savas oldatban ezüstkarbonáttal kezelik. 5 A fenti eljárások ipari megvalósítás szempontjából nem jöhetnek számításba, mivel mindkettő bár PGFjJ-ból indul ki, de többlépéses reakcióval vezet a cél vegyület hez. Az egyes lépések között bonyolult tisztítási műveleteket kell elvégezni. 10 Az ismert eljárások az ipari megvalósításhoz szükséges méretnövelés esetén már nem végezhetők elfogadható kitermeléssel. Előtérbe lépnek a mellékreakciók, és így a kiindulási anyag jelentős része elvész. 15 Célul tűztük ki egy olyan szintézis kidolgozását, amely könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból jó kitermeléssel teszi lehetővé az ipari méretű 6-oxo- PGF^-hem iketál-, valamint a 6-oxo-PGF12-hemiketál-származék szintézisét. 20 Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a II általános képletű 6-oxo-PGF2a-hemiketál-származékokat egy reakciólépésben elő lehet állítani az I általános képletű PGI%-származékokból, ha azokat alkalmas oldószeres közegben III általános képle- 25 rfi tallium(III)-vegyületekkel reagáltatjuk. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az I általános képletű POF,'-származékokat 1 mól (I) általános képletű vegyületre számolva 1—2 mól valamilyen III általános képletű tallium(III)- 30 -vegyület — ahol R3 nitrát- vagy egy adott esetben 180442 1
