180442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-oxo-Pgf-1-alfa-hemiketál és származékai előállítására
4 180 442 3 halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkanoát-aniont jelent — és adott esetben egy inert szerves oldószer jelenlétében vízzel vagy egy 1—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkanollal reagáltatjuk. Az R‘ és/vagy R2 jelentésében szereplő alkil-csoportok metil-, etil-, n- vagy i-propil-, n-, i- vagy terc-butil-csoportok lehetnek. Ezen alkil-csoportok előnyös képviselői a metil-, az etil-, a n-propil- és a n-butil-csoport. A III általános képletű tallium(III)-vegyületekben szereplő R3 csoportként nitrát-iont vagy 1—4 szénatomos, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkanoát-ionokat említjük meg. Ezen utóbbiak előnyös képviselője az ecetát- és a trifluoracetát-ion. A találmány szerinti eljárásban inert szerves oldószerként igen sokféle szerves oldószert, és ezek egymással és adott esetben vízzel képzett keverékeit alkalmazhatjuk. Az alkalmazható oldószerekként a reagensként használt 1—5 szénatomos alkanol is, mint például a metanol, az etanol, a n- és az i-propanol, valamint a különböző butanolok, pentánotok. De alkalmazhatók oldószerként az éter típusú oldószerek, mint például a tetrahidrofurán, valamint a rövid szénláncú alifás ketonok, mint például az aceton. Ezeket az oldószereket felhasználhatjuk akár egymagukban, akár egymással és/vagy vízzel alkotott tetszőleges arányú, adott esetben homogén vagy heterogén keverékeik alakjában. Abban az esetben, ha R3 helyén 1—5 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó II általános képletű 6-oxo- PGE^-hemiket.ál-alkilétereket kívánunk előállítani, akkor a reakciót oldószerként valamely, az R2 helyére bevinni kívánt alkil-csoportot tartalmazó, vízmentes 1—5 szénatomos alkanol alkalmazásával hajtjuk végre. Ha a találmány szerinti reakciót vizet is tartalmazó reakcióelegyben hajtjuk végre, akkor a reakció során R2 helyén hidrogén-atomot tartalmazó II általános képletű 6-oxo-PGF15t-hemiketál-származékokat. kapunk. A reakcióelegy hőmérséklete az alkalmazott oldószerek forráspontjától függően tág határok között mozoghat . Előnyösen azonban 20 °C és 140 °C között végezzük a reagáltatást, előnyösen légköri nyomáson, de adott esetben megemelt vagy csökkentett nyomáson is. A találmány szerinti eljárással könnyen hozzáférhető I általános képletű PGF2I-származékokból egy reakciólépéssel juthatunk el a II általános képletű 6-oxo-PGFlct-hemiketál-származékokhoz. Az eljárás ipari megvalósításra is alkalmas. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 6-Oxo-PGFla-hemiketál (a II általános képletben R1 és R2 hidrogénatomot jelent.) 200 mg (0,56 mmól) PGFía-t feloldunk 10 ml víz és 2 ml metanol elegyében és az oldathoz 310 mg (0,81 mmól) tallium(III)-acetátot adunk. A reakeióelegyet 20 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat aceton—hexán oldószerelegyből kristályosítva 155 mg (73%) cím szerinti vegyiiletet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Op. : 73—77 °C. R,: 0,22 20:10:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel, Kieselgel 60 F251 Merck lapon futtatva. 2. példa 6-Oxo-PGFia-metilészter-hemiketál a (II általános képletben R1 metil-csoportot, R2 hidrogénatomot jelent.) 200 mg (0,54 mmól) PGF2X-m etil észtert feloldunk 5 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, majd az oldathoz 310 mg (0,81 mmól) tallium(III)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután a tetrahidrofurán nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, a vizes részt etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat 10 g szilikagélen etilacetáttal kormatografáljuk. így 127 mg (60%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. A kromatográfiásan egységes olaj aceton-hexán oldószerelegyből kristályosítható. Op.: 58—62 °C. R,: 0,25 3:1 arányú éter-aceton eleggyel futtatva. Azonos eredményre jutunk, ha a példában az 5 ml tetrahidrofurán helyett acetont, benzolt, toluolt, terc-butanolt és vizes alkoholokat használunk. 3. példa 6-Oxo-PGF1It-metilészter-hemiketál-metiléter a (II általános képletben R1 és R2 metil-csoportot jelent.) 675 mg (1,83 mmól) PGF2(z-metilésztert feloldunk 40 ml vízmentes metanolban és az oldathoz 769 mg (2,02 mmól) tallium(III)-acetátot adunk. A reakcióelegyet 4—5 órán át szobahőfokon keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml etilacetátban oldjuk, vízzel ledesztilláljuk, a 40 ml etilacetátban oldjuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A maradék sárga olajat (800 mg) 60 g szilikagélen kromatografáljuk. 0,1% trietilamint tartalmazó etilacetáttal eluálva 500 mg (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában. R,: 0,6 és 0,56; 3:1 arányú etil-aceton eleggyel futtatva. NMR (CDClj,) : S = 5,5—5,7 (2H), 3,65 (3H), 3,18 (3H) ppm. A fenti módon eljárva a cím szerinti vegyület 6R-, illetve 6S-epimerjeinek szétválasztására is mód nyílik. 4. példa 6-üxo-PGFlx-metilcszter-hemiketál-etiléter (II általános képletben R1 metil-, R2 etil-csoportot jelent.) 207 mg (0,58 mmól) PGF^-metilésztert feloldunk 15 ml vízmentes etanolban, és az oldathoz 320 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
