180440. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-karbalkoxi-metil-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11bh benzo(a)kinolizin-származékok előállítására
3 180 440 4 tezhetnek. Így a redukciós lépés kiindulási anyaga elvileg mindkét optikai antipód, illetve ezek keveréke lehet. Ennek következtében a reakció folytán keletkező termék is lehet balra és jobbra forgató, illetve ezek keveréke. Az eljárásunk szerint előállított termék optikai tisztasága megegyezik a fenti svájci szabadalmi leírásokban megadott értékekkel. Találmányunk jelentőségét növeli az a tény, hogy a termék az eddig ismert eljárásokénál magasabb, 80% feletti kitermeléssel állítható elő. Eljárásunk szerint természetesen kiindulhatunk a II általános képletű vegyület optikailag aktív antipódjából — apoláros fény síkját balra forgató egyedéből — vagy az antipódok keverékéből is. Találmányunk egyik előnyös megvalósítási módja szerint vizes közegben redukálunk. Ez még gazdaságosabbá teszi eljárásunkat az eddigi módszerekhez képest, amelyek során megszűnnek a katalizátor pirofóros jellegéből adódó problémák is, így eljárásunk rendkívül biztonságos. A redukciót célszerűen híg vizes közegben végezhetjük, mikoris a redukálandó II általános képletű vegyületre számítva 2—8, előnyösen 5 mólekvivalens hangyasavat alkalmazunk. A redukcióhoz szükséges hangyasav-mennyiségen kívül, mólekvivalens mennyiségű hangyasav szükséges a vízben oldhatatlan II általános képletű vegyület savaddíciós sójának kialakítására. Ez a só vízben oldódik. A redukcióhoz szükséges hangyasav mellett sóképzőként más savat, például ecetsavat is alkalmazhatunk. A redukciót elvégezhetjük vízmentesen hangyasavas közegben is. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyület optikai antipódja vagy az antipódok keveréke előállítható a megfelelő 2-oxo vegyületből például metoxi-karbonilmetilén-trifenil-foszforán (J. Chem. Soc. 1963. 1461) vagy a főszion-ecetsav-észter származék (tetrahedron Letters 1963. 247. oldal) segítségével. Eljárásunk további előnye, hogy az alkalmazott katalizátor aktivitását a reakció során nem veszíti el, ezért többször is felhasználható. A palládiumnak a hordozóra számított menynyisége, illetve az egész katalizátor mennyisége gyakorlatilag tetszés szerint variálható, gazdaságossági szempontok figyelembevételével alakítható ki. Előnyösen alkalmazható a szubsztrátumra számított 10—15% katalizátormennyiség, amikor a katalizátor palládium tartalma 1—15%. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint valamely II általános képletű optikailag aktív vegyületet vízben szuszpendálunk, majd a szubsztrátumra számított 5 mólekvivalens hangyasavat és 10% szénhordozóra felvitt palládiumkatalizátort (palládiumtartalma: 9%) adagolunk. Gázfejlődést észlelünk, a reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizhetjük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük, majd az optikailag aktív I általános képletű vegyületet savaddíciós sójából felszabadítjuk, és a terméket kristályosítással vagy kicsapással izoláljuk. Ebben az esetben a kapott I általános képletű vegyület előnyösen már olyan optikai forgatású, amely az emetinszintézis szempontjából megfelelő. Kiindulási anyagiként alkalmazhatjuk azonban a jobbra és balra forgató antipódok valamely keverékét vagy a racemátot is. Ebben az esetben a II képletű vegyületnek a találmányunk szerint végrehajtott redukciója után a I képletű 'vegyület balra és jobbra forgató antipód jainak megfelelő keveréke, illetve a racemát keletkezik. Ezt .a terméket a későbbi emetinszintézis folyamán — valamikor — még rezolválni kell. összefoglalva: eljárásunk szerint az I általános képletű vegyületek az eddig ismert eljárásoknál egyszerűbben, gazdaságosabban, rendkívül biztonságosan állíthatók elő. Eljárásunk részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 10 g (+)-2-karbetoximetilén-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6„7-hexatiidro-llbH-benzo(a)kinolizint egy 250 ml-es négytubusú lombikban 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz (keverés mellett addig adagolunk .hangyasavat (kb. 6 ml-t, 5 mólekvivalenst), amíg tiszta oldatot nem nyerünk, majd ehhez 1,2 g nuccsnedves 9% palládiumtartalmú palládium/csontszén katalizátort mosunk hozzá 14 ml víz segítségével. Gázfejlődést észlelünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük vdsszafolyató hűtő alatt. 110 C°-os olajfürdőn. Á reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. Lehűlés után a katalizátort leszűrjük, a vizes hangyasavas oldathoz 34 ml izopropanolt adunk, majd koncentrált ammóniumhidroxiddal a pH-t 8—8,5-re állítjuk be, és éjjelen át állni hagyjuk. Nuccsolás, vízzel történő mosás és szárítás után a termék 8,5 g (82%) (—)-2-karbetoxi-metiil-3-etil-9,10-dimetoxil,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzo(a)kinolizin. Op. : 99—89 °C [a] D:—40° (c = 1, etanolban). 2 példa 0,5 g (1,4 mmol) racém 2-karbetoximetilén-3- etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH(benzo(a)kinolizint 5 ml 98%-os hangyasavban oldunk, és hozzácsepegtetjük 0,1 g palládium/ tsontszén (12,7%-os) száraz katalizátor 2 ml hangyasavval készített szuszpenziójához. A hangyasavas elegy et keverés közben 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt 110 C°-os olajfürdővel melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A hangyasavas oldatot a katalizátorról leszűrjük, és a hangyasavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, és 2 ml tömény ammónium-hidroxiddal ilúgosítjuk, és háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített észteres oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal megszárítjuk, szűrjük, és az étert ledesztilláljuk. A maradék olajos anyagot (sülj 0,45 g), 2 ml petroléterből kristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
