180438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxotia-vegyületek előállítására
9 180 408 10 vonatok készítéséhez alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel előállított lakk-oldatokat, alkalmas cellulóz-készítmények, így acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulúlózftalát oldatait. A tablettákhoz vagy drazsé-bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket adhatunk, például a különböző hatóanyagdózisok azonosítása vagy megjelölése céljából. További orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények a zselatinból készített összezárható kapszulák, valamint a lágy, lezárt, zselatinból és lágyítóból, így zselatinból vagy szorbitból készített kapszulák. Az összezárható kapszulák a hatóanyagot szemcse alakjában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/ vagy tapadást gátló anyagokkal, így talkummat vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal összekeverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsírolajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban, oldva vagy szuszpendálva van jelen, stabilizátorokat is adhatunk a kapszulához. Rektálisan adagolható gyógyászati készítményekként például a végbélkúpok jöhetnek szóba, amelyek a hatóanyag és a kúp-alapanyag kombinációjából állnak. Kúp-alapanyagként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Alkalmazhatunk rektális zselatinkapszulákat is, amelyek a hatóanyag és az alapmassza kombinációjából állnak, az alapmasszához felhasználhatók például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének. Parenterális adagolás céljára elsősorban a hatóanyag vízoldható formájának, például valamely vízoldható sójának a vizes oldatai felelnek meg, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ekkor alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, így zsírolajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket alkalmazunk, valamint a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, szorbitot és/ vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére a folyadékok (lotion) és krémek, amelyek folyékony vagy félig szilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, valamint a kenőcsök (az ilyen készítmények előnyösen konzerválószert tartalmaznak), a szem kezelésére a szemcseppek, amelyek az aktív vegyületet vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák és a szemkenőcsök, amelyeket steril formában állítunk elő, az orr kezelésére porok, aeroszolok (ugyanolyanok, amelyeket a légutak kezelésére használnak), valamint durva porok, amelyek gyors inhalálással az orrlyukakon át juttathatók be a szervezetbe és az orreseppek, amelyek az aktív vegyületeket vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák, vagy a száj lokális kezelésére az elszopogatható bonbonok, amelyek az aktív vegyületet valamely, általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból készített masszában tartalmazzák, amely masszákhoz ízesítőanyagokat is adhatunk, valamint a pasztillák, amelyek az aktív anyagot valamely közömbös masszában, például zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumi arábikumból álló masszában tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket, amint a fentiekben már említettük, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, uricaciduriára ható, antiallergén és/vagy thrombolitikus szerként alkalmazhatjuk. A napi adag, ami elsősorban a kezelendő szervezet állapotától és/vagy az indikációtól függ, körülbelül 70 kg súlyú melegvérű esetén körülbelül 300 mg -— körülbelül 1 g. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 16 g 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj diszperzió és 500 ml hexametilfoszforsavtriamid szuszpenzióját hűtés közben cseppenként összekeverjük 50 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofén 200 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatával, eközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk. Az elegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés közben részletekben hozzáadunk 77 g N-(2-fhiorfenil)-karbaminsavfenilésztert. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 300 ml 2 n sósav és 3000 ml jeges víz elegyébe öntjük. Olajszerű anyag válik ki, amely körülbelül 2 óra múlva kristályosodik. A kristályos terméket az oldószerrel együtt 1000 ml dietiléterben feloldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket dietiléterből átkristályosítjuk, így N-(2-fluorfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b jtiofénkarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 155—156 °C. 2. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva állíthatjuk elő az N-(2,4-difluorfenil)-2-oxo-3,2-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamidot, amelynek olvadáspontja 158—161 °C (izopropanol-petroléter elegyből végzett átkristályosítás után), ekkor 10 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 16,6 g N-(2,4-difluorfenil)-karbaminsavfenilészterből indulunk ki. 3. példa Az 1. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket, amelyek a reakcióelegyből nyers kristályos anyagként válnak ki, ezek a kristályos anyagok nem zárnak magukba oldószert és közvetlenül átkristályosíthatók : N-(2-klórfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo[b]tiofénkarboxamid, olvadáspont: 167—169 °C (izopropanolból végzett átkristályosítás után; 12 g 2,3-dihidro-2-oxo-benzo[b]tiofénből és 19,2 g N-(2-klórfenil)-karbaminsavfenilészterből kiindulva), N-(4-f luorf enil) -2-oxo-2,3-dihidro-3-benzo [b ]tio-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
