180438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxotia-vegyületek előállítására
7 180 438 8 (rövidszénláncú)-alkil észterrel, karbamiddal vagy tiokarbamiddal, továbbá izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáítatunk általában valamely bázikus szer, így valamely alkálifémhidrid, -amid vagy -rövidszénláncú alkanolát vagy valamely szerves bázis, például trietilamin jelenlétében. A merkaptovédőcsoportot azután a szokásos módon, például katalitikusán aktivált hidrogénnel végzett kezeléssel lehasítjuk, és így a merkaptocsoportot felszabadítjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (VIIT) általános képletű vegyületben — ahol Rz valamely, adott esetben szubsztituált, hidrolízissel oxocsoporttá alakítható iminocsoportot jelent — az Rz csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk. A szubsztituált Rz iminocsoportban a szubsztituens például valamely adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, így rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, fenilcsoport vagy pedig valamely, karbonsavból vagy szénsavfélészterből levezethető acilcsoport, például rövidszénláncú alkanoil-, így acetilcsoport vagy benzoilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-, így metoxi- vagy etoxikarbonilcsoport. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagot, amely a megfelelő 2-[H-RJ-benzo[b]tíofén-vegyület tautomer alakban is előfordulhat, ahol az Rz csoport valamely, adott esetben monoszubsztituált aminocsoportot jelent, hidrolízissel, előnyösen vízzel végzett kezeléssel, lúgos vagy savas szer, így valamely szervetlen bázis, például valamely alkálifémhidroxid vagy valamely ásványi sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót valamely oldó- vagy hígítószer jelenvagy távollétében valósítjuk meg, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -—10 °C és körülbelül +120 °C közötti hőmérsékleten, lezárt edényben és/vagy közömbös gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (IX) általános képletű vegyiiletet — ahol Rz előnyösen valamely szubsztituálatlan iminocsoportot jelent és így az -Rz-H csoport elsősorban primer aminocsoportot képvisel — például foszgénnel vagy klórhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterrel reagáítatunk, és az így kapott (X) általános képletű vegyületet, adott esetben a hidrogénatomot tartalmazó iminocsoportba történő szubsztituens-bevitel után, amit például valamely rövidszénláncú alkilhalogeniddel végzett kezeléssel valósítunk meg valamely alkálifém-vegyületet képező reagens jelenlétében, valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a (VIII) általános képletű kiindulási anyagban — ahol Rz valamely szubsztituálatlan iminocsoportot képvisel — vagy annak valamely tautomer formájában — ahol -R„-H valamely szubsztituálatlan aminocsoportot jelent — ezt az imino-, illetve aminocsoportot például alkilezéssel vagy acilezéssel szubsztituáljuk, ahol az utóbbit például valamely karbonsav alkalmas szimmetrikus, vegyes vagy belső anhidriddel végzett kezeléssel valósítjuk meg. A találmány az eljárás olyan kiviteli módjaira is vonatkozik, amikor a bármelyik eljáráslépésben közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljáráslépéseket valósítjuk meg, vagy valamely kiindulási anyagot a reakció körülményei között alakítunk ki vagy valamely származéka, adott esetben valamely sója alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a fentiekben különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek. A találmány tárgyát képezi továbbá az olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak. A gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterálisan, így orálisan, rektálisan vagy parenterálisan vágj’ pedig helyileg beadható készítmények. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajától, korától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. Az új gj’ógyászati készítmények körülbelül 10 — körülbelül 95%, előnjTösen körülbelül 20% és körülbelül 90% közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak. Ezek a készítmények például elixirek, aeroszolok vagy permetezhető készítmények vagy pedig adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagjT injekciók. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módokon állíthatjuk elő, például a szokásos keveréssel, szemcsézéssel, drazsírozással, oldással vagy liofilizálással. Orálisan beadható készítményeket állíthatunk elő például úgy, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanj’agokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben szemcsézzük, és a keveréket, illetve a szemcsés terméket kívánt esetben vagjr szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozhatjuk fel. Alkalmas hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, így például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből előállítható keményítőcsiriz, zselatin, tragant, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyag, így a fentiekben megnevezett keményítők, továbbá karboximetilkeményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy annak valamely sója, így a nátriumalginát. A segédanyagok elsősorban folyást szabályozó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnéziumvagy kalciumsztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsé-magokat alkalmas bevonattal látjuk el, adott esetben olyannal, amely ellenáll a gyomornedvnek, ehhez a művelethez egjTebek között tömény cukor-oldatokat használunk, ameljTek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá gyomoi savnak ellenálló be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
