180438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxotia-vegyületek előállítására
3 180 438 4 mutatnak. A vegyületek hatásspektrumából kiemelkedik a perifériás fájdalomcsillapító hatás, ez mind egéren, a fenil-p-benzokinonos Writhing-próbában, mind patkányon az eoetsavas Writhing-próbában a Krupp és munkatársai által leírt módszerrel (Schweiz, med. Wsch., 105. kötet, 646. oldal [1975.]) bizonyítható körülbelül 1 — körülbelül 100 mg/kg perorális adagok beadásakor. Ezen túlmenően a vegyületek gyulladásgátló hatást is mutatnak, ez például a kaolin-ödéma próbával igazolható patkányon a Menassé és Krupp által leírt módon (Med. Wschr., 105. kötet, 646. oldal [1975.]) körülbelül 3- körülbelül 100 mg/kg perorális adagok beadásakor. A vegyületek uricaciduriás hatásokat is mutatnak, ezt például patkányon a fenolvörös kiválasztását vizsgáló próbával bizonyíthatjuk, amelyet a Swindle és munkatársai által leírt módon végzünk (Arch. Int. Pharmacodyn., 189. kötet, 129. oldal [1971.]) és körülbelül 100 mg/kg adagban adják be perorálisan a vegyületeket. A vegyiileteket tehát gyulladásgátlókként, például arthritisos gyulladások kezelésére vagy fájdalomcsillapítókként, például fájdalommal járó állapotok kezelésére, valamint aciduriára ható szerként, például köszvény kezelésére használjuk. Az új vegyületek antithrombotikus hatással is rendelkeznek, ezt üregi nyúlon kísérleti úton kiváltott tüdőembólián igazolhatjuk körülbelül 3- körülbelül 30 mg/kg adag perorális beadásakor, a vizsgálatot a Silver és munkatársai által leírt módszerrel végezzük (Science, 183. kötet, 1085. oldal [1974.]). A vegyületek tehát thrombolitikumként (thrombusoldó szerként) is alkalmazhatók. A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—5 szénatomos alkoxi-csoporttal rendelkező alkoxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal és/ vagy nitro-cSoporttal helyettesített 1,2-feniléncsoportot, X oxigénatomot, Rj helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxalolil-, tiazolil-, tienil- vagy piridilcsoportot és Ríj hidrogénatomot jelent. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében Ph helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 35 atomszámú halogénatommal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot, X oxigénatomot, Rj helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszánuí halogénatommal helyettesített fenilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, tiazolil- vagy piridilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, így például oly módon, hogy valamely a (II) általános képletű vegyületbe la általános képletű csoportot viszünk be. A (II) általános képletű 2-oxo-2,3-dihidro-benzo [b]-tiofén kiindulási anyagok tautomer alakjukban, azaz mint 2-hidroxi-benzo[b]tiofén vegyületek is előfordulhatnak. Az (la) általános képletű csoport bevitelét megvalósíthatjuk közvetlenül vagy több lépésben. A csoport közvetlen bevitelét oly módon valósíthatjuk meg, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R0 valamely éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot vagy valamely adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent, R2 jelentése megegyezik R2 jelentésével vagy R„ és R2 együttesen egy kötést képez. Az éterezett R0 hidroxilcsoport előnyösen valamely, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoporttal, így rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metil- vagy etilcsoporttal vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoporttal, például 2,2,2-triklóretilcsoporttal, elsősorban adott esetben szubsztituált, így rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, halogénatomot és/vagy nitrocsoportot tartalmazó fenilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, halogénezett rövidszénláncú alkoxicsoport, például 2,2,2-triklóretoxicsoport vagy feniloxicsoport, míg az észterezett hidroxilcsoport előnyösen valamely erős ásványi savval észterezett ilyen csoport, és elsősorban halogénatomot, különösen klóratomot jelent. A szubsztituált aminocsoport egy vagy előnyösen két, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoportot, így rövidszénláncú alkilcsoportot és/vagy adott esetben például a fenti módon szubsztituált fenilcsoportot tartalmaz szubsztituensként, és például rövidszénláncú alkilamino-, így metilaminovagy etilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, így dimetilamino- vagy dietilamino- vagy pedig fenilamino-, előnyösen difenilaminoesoport lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve. A diszubsztituált R0 aminocsoport azonban -N^RjXRjj) általános képletű csoport is lehet. A fenti reakciót általában valamely bázikus szer, így valamely megfelelő szervetlen vagy szerves szer jelenlétében valósítjuk meg. Szervetlen bázisként elsősorban sóképző, különösen alkálifémsó-képző szer, így alkálifémhidridek vagy -amidok, valamint szerves alkálifémvegyületek, így megfelelő rövidszénláncú alkanolátok, továbbá megfelelő rövidszénláncú alkil- vagy fenil-vegyületek, például nátriummetilát, nátriumetilát, kálium-terc-butilát, n-butillitium vagy fenillitium jön szóba. Alkalmas szerves bázisok elsősorban az aminok, így a tercier aminok, előnyösen a tri-(rövidszénláncú)-alkilami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
