180307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 7béta-[(2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-hidroxi-amido-7alfa metoxi-cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
180.307-karbon!l-btsz/2~metil-lnidazol/, tri al ki lf oazf átok, etilpolif oá áfát f fősz foroxiklór id,foszfortriklór id, 2-klór-l ,3 ^-dioxa-^ íoazfolan, oxazolllklorid, dimetilklórforminiumklorid és diraefcllet oxi f or min i um ki or id. A g/ eljárást a következőképpen végezzük* egy ismert módon (jx 707d8/76 éa 113890/76 azámu nyllvanoaságrahozott japán azabadaim! bejelentések/ előállított VI általános képletü cefa-% losporint inéra oldószerben feloldunk vagy szuszpendalunk. Az oldószer például tetrahidrofurán, dioxán, étilénglikoldimetiléter, met il énkior id, klorqform, diraetilformamid, dimetilacetarnid, ooetonitril, metanol vagy hasonlók, vagy ezek közül két vagy több oldószer keveréke. Az Így kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz metanollal együtt egy VTI általános képletü alkálifémvagy alkáli földi’ 6m-me ti látót adunk. Ebben a reakcióban a méta-' nőit feleslegben alkalmazzuk, éa a VII általános képletü alkálifém- vagy alkáliföldfém-metilát mennyisége előnyösen 2-6 ekvivalens az alkalmazott VI általános képletü cefalosporin 1 ekvivalens mennyiségére. A "feleslegben” kifejezés 1 ekvivalens VI általános képletü cefalosporinra több mint 1 ekvivalens menynyiséget jelent. Valamennyi fenti reakciót -/120-10/°C, előnyösen -/100-í?0/oC hőmérsékleten végezzük. 5-30 pero reakcióidő elegendő, és a reakciót úgy állítjuk le, hogy a reakciórends zej£t megsavanyitjuk. A reakció befejezéséhez megfelelő savak azok, amelyek a hideg reakciókeverékhez adva nem idézik elő a reakciókeverék megszilárdulását, vagy me;:fagyását síirü viszkózus keverékké. Ilyen megfelelő savak például a 98 %-os hangyasav, jégecet, triklórecetsav és metánszulfonsav. A reakció befejezése után a feleslegben lévő halogénezőszert eltávolíthatjuk úgy, hogy redukálósas rrel, így trialkilfoszfittál, nátriumtioszuífáttal vagy hasonlókkal kezeljük. A d/ eljárás kivitelezése során, ha az alkalmazott VIII általános képletü vegyület más, mint amelyben az í?6 csoport heterociklusos aromás amin-N-oxid-tio-csoport, amelynek tiocsoportja az N-oxid-csoporttal szomszédos szénatomon foglal helyet, akkor ezt a vegyületet egy IX általános(képletü vegyülettel reagáltatjuk inéra oldószerben, ami például viz, metanol, etanol, propanol, lzopropanol, butanol, aceton, metiletilketon, metll-„ izobutilketon, tetrahldrofurán, dioxán, acetonltril, etilacetát, 2-metoxi-etanol, dimetoxi-etán, dimetilíormamid, dimetilszulfoxid. dimetilaoetamid, diklóretán, kloroform, dildórmetán és hasonlók, öhmagukban, vagy két vagy több oldószer keverékeként. A fenti reakciót előnyösen erősen poláris oldószerben, Így vízben végezzük. Az oldószer pH-értékét előnyösen 2-10, célszerűen d— 8 között tartjuk. A reakciót puffer, igy nátriumfoszfát hozzáadása után végezzük, amivel a pH-értekét a kívánt szinten tartjuk. A reakciókörülmények ugyan nem kritikusak, de a reakciót általában 0-100 °C hőmérsékleten néhány óra és többször tiz óra időtartam alatt végezzük. " ' Ha olyan VIII általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol az R5 csoport heterooiklusos aromás amin-N-oxid-tio-csopoft amelynek tiocsoportja az N-oxid-csoporttal szomszédos szénatomon van. akkor a VIII általános képletü vegyületet és a IX általános képletü vegyületet kétértékű rézvegyület jelenlétében az előbb felsorolt iners oldószerekbe reagáltatjuk. Ez az eljárás kiváltképpen jól használható akkor, ha a IX általános képletü 6
