180286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergotalkaloidok előállítására epimerizálás útján
180.286 az éteres extrakciót több Ízben megismétlik 90 55-os kitermeléssel nyerik az ergobazint Ilelv. Ghim.Acta 26, 954 /1945/ . Az eljárás hosszadalmas és bonyolult, továbbmenoleg az éter alkalmazása veszélyessé teszi a műveletet. Fenti szerzők az ismertetett hátrányok kiküszöbölésére lúgos közeg helyett foszforsavval is epimerizálnak, ebben az esetben azonban a vegyületek érzékenysége miatt csak híg foszforsavat alkalmazhatnak, mert különben a termék bomlik. További veszélyt jelent, hogy a környezet hőmérsékletén hosszabb idő alatt vagy a forrás hőmérsékletén máj: igen gyorsan újabb izomerizáció lep fel, amely a peptid rész 2*-s zen atom aszimmetria-centrumon játszódik le és un/'acl-izomerők keletkeznek, ezen aci-izomerek farmakológia! hatása gyenge ’F.H.F. Mans ke: The alkaloids, Vol.VIII. p. 758 /1965/; A. Hofmann és társai: Experientia 17, 108 /1961/; H.Ott, A. Hofmann, J. Frey: JACS 88, 1251 /1966~T • A 142 095~számu magyar szabadalmi leírás eljárást ismertet a fiziológiailag hatástalan jobbraf orgató anyarozsalkaloidoknak hatásos balraforgató izomerekké való átalakítására. Az eljárás lényege abban foglalható össze, hogy acetonos oldatban jód katalizátor alkalmazása esetében 2 hét alatt a jobbraf orgató alkaloidok 77 %~a válik ki, ezzel szemben jód katalízis nélkül a kitermelés csak 47,2 %. A szabadalmi leírás igen részletesen ismerteti a technika állását is. Ezek közül F. Kraft módszere méltó említésre 'Arch. Pharm.' 244 336 /19O6/7 , miszerint az ergotinin hig ecetsavas közegben natriumszulfáttal csapadékot nem ad, egy napi állás után viszont további nátriumszulfát hozzáadására azonnali zavarosodás észlelhető, 10 napi állás után pedig "bőséges" ergotoxinszulfát válik ki. A 2 OI7 560 és 2 021 706 számú NSZK-beli nyilvános ságrahozatali iratban ismertetett eljárás szerint az ergotaminint még mindig a már klasszikussá vált és Iparilag egyedül alkalmazott A. Stoll módszerével alakítják át ergotaminna/ílelv. Ghim.Acta 167« 1507 /I945//. Az eljárás lényege abban foglalható össze, Hogy az ergotamínint enyhe melegítés közben jégecetben oldják, majd kénsavat tartalmazó metanolt adnak hozza. Az oldatot ergotaminszulfát kristállyal oltják be, egy napig sötétben állni hagyják. Ily módon "mintegy" 5 g ergotamin szulfátot kapnak. Az eljárás tehát lassú és az ergotalkaloíd bázisra számított kitermelése kevés. L. Wichlinski az ergotamlnin eplmerizálására a fenti két NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljáráshoz hasonló módszert ir le gActa Pólón. Pharm. 22, /5/ 257-41 /1965/ /ref. G.A. 65: 16 599 f// , azzal a különbséggel, hogy az epimerizálást 10 percig 50 öC-on végzi és irodalmi tisztaságú ergoüaminlnből indul ki. Sztöchiometrikus kénsav alkalmazása esetén 92 %-os kitermeléssel 6 % átalakulatlan ergotamlnin szenynyezést tartalmazó ergotamint kap, amelyet további művelettel /átkristályosi tással/ tisztit. Végleges hozama ergotaminra 85 75* Módszerét; reprodukálva némi szórással megegyező eredményhez jutottunk. Az eljárás hátránya, hogy csak nagy tisztaságú ergotajninin grammos nagyságrendű epimerizáláaára alkalmas abban az esetben, ha az előirt paramétereket szigorúan betartjuk. Keverékek /például ergokorninin-ergokriptinin/ epimerizáláaára a módszer nem alkalmazható. Üzemileg szintén nem valósítható meg. A találmány célkitűzése, hogy az eddig Ismert összes epimerizálási eljárás hátrányait kiküszöböljük, azaz - az epimer izálást gyorsan, 2
