180282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-2-hidroxipropil-4-szubsztituált-piperazin-1-karboxilát-vegyületek előállítására
180.282 szükséges, hogy a kívánt karboxilát vegyület 9*1 aránya elegyét állítsak elő, füg^ a felhasznált oldószer típusától és a reakció hőmérsékletétől, általában elegendő Időt kell hagyni arra, hogy a termodinamikai egyensúly kialakuljon. Ezért szokásosan úgy járunk el, hogy figyeljük a karboxilát vegyület koncentrációjának növekedését a Struktur Izomer koncentrációjához képest, és a reakciót akkor állítjuk le, ha további növekedést nem tapasztalunk. Az olvadékkal vagy az oldatban végzett reakcióknál a kiindulási anyagok elegyítésének sorrendje nem meghatározott. Mindkét kiindulási anyagot behelyezhetjük a reakcióedénybe, mielőtt azt melegíteni kezdjük, az amint felmelegitjük a megfelelő reakcióhómérsékletre, és azután adjuk hozzá az izobutilén-karbonátot. A piperazin és az izobutilén-karbonát bisz-raelléktermékének a kívánt karboxilát-vegyületté történő átalakításakor, vagy a mellékterméket tartalmazó bármely keveréket, vagy az elkülönített mellékterméket piperazinban, visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, és figyeljük a karboxilát-vegyület keletkezését. Ezenkívül valahányszor fennáll annak a lehetősége, hogy a piperazin vegyület mindkét amin részénél karbonát reakció léje fel, a kompetitiv mellékreakcióval keletkező bisz-melléktermek minimalizálható vagy elkerülhető, úgyhogy a piperazin vegyületet feleslegben alkalmazzuk. Szokásosan a vegyületet 2-3 mól egyénértéknyi feleslegben használjuk. A reakció előrehaladását bármely eljárással nyomon követhetjük, mely alkalmas arra, hoçy a karboxilát-vegyület és a Struktur izomer relativ koncentrációját megállapítsa. Például a 2-metil-2-hidroxipropil-karboxilát-vegyület és az 1,l-dimetil-2-hidroxietil Struktur izomer aránya a çeminâlls dimetil-csoportok megfelelő EME adszorpcióé spektrumának összehasonlításával meghatározható. Más eljárások, mint például nagynyomású folyadék kromatográfiás, vékonyrétegkromatográfiás és gázkromatográfiás eljárás segítségével is meghatározható a reakcióé légy ben jelenlévő két izomer relativ mennyisége. A karboxilát-vegyület izolálása szokásos módszerekkel történhet. Például, a reakcióelegyet vizes és szerves fázisok között megosztjuk, a vizes fázist - ha szükséges - megsavanyitjuk, és az elkülönített fázisból a maradékot izoláljuk, majd átkristályositjuk. Egy másik eljárás szerint a kívánt karboxilát-vegyület et a reakciónál felhasznált nem-poláros oldószerből közvetlenül kikristályos ithat juk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szubsztituensként gyógyászati célra alkalmas kinazolinokat tartalmaznak, vagy olyan intermedierek, melyek ismert eljárásokkal, mint a fentiekben leírtuk, gyógyszerekké átalakithatók. Az eljárás szerint olcsó és nem toxikus kiindulási anyagok felhasználásával jó kitermeléssel állíthatók elő az intermedierek, vagy hatóanyagok és a reakcióhoz foszgén nem szükséges. Az 1-6. példák mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított elegy a kívánt 2-metil-2-hidroxi~propil-karboxilát vegyületet a Struktur izomerhez képest 9:1 aranyban tartalmazza. Az ELÍR analízis jelzi, hogy kinetikus utón a két izomer nyers elegye, majd a reakció előrehaladásával -termodinamikai utón nem várt, nagy mennyiségű kívánt karboxilát vegyület alakul ki. 4
