180163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril- 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[3,4-b] (1,5)-diazepin- 1H 4H-5,7-dionok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszewrkészítmények előállítására
180.163 Az a/ eljárás kivitelezhető oldószerrel vagy oldószer nélkül, 5O-25O °C-os hőmérsékleten, adott esetben az ilyen tipusu reakcióknál szokásos kondenzálószerek alkalmazásával. Oldószerként felhasználhatók: alifás alkoholok /metanol, etanol/, dioxán, dimetil-formamid, benzol, toluol, jégecet, polifoszforsav, kénsav vagy vizes vagy alkoholos sósav, ahol a három utolsó kondenzálószerként is felhasználható, adott esetben a felsorolt oldószerek egyikében. ' Kondenzálószerként felhasználhatók még: fém-, különösképpen alkáli-alkoholátok, alkáli-amidok, alkáli-hidridek, erős savak, mint trifluorecetsav, para-toluol-szulfonsav, valamint dehidratálószerek, mint a diciklo-hexil-karbo-diimid. Az a/ eljárásban említett halogénatom előnyösen klór-vagy brómatom lehet. Ha X jelentése alkoxi-, alkil-merkapto-, alkil-amino- vagy diaikil-amino-csoport, akkor az alkilcsoport általában 1-6 szénatomos. Ha X jelentése aciloxicsoport, akkor az előnyösen egy 1-6 szénatomos alifás acilcsoportot tartalmaz. Ariloxicsoport esetén előnyösen fenoxicsoportról van szó. A b/ eljárásra az jellemző, hogy a malonsav-származékot alkalmas inert oldószer, mint például benzol, toluol, xilol, dietil-éter, tetrahidro-furán, dioxán vagy dimetil-formamid jelenlétében szobahőmérsékleten vagy előnyösebben a mindenkori oldószer forráspontján reagálhatjuk. Néhány esetben a reakció lefutása segithető tercier szerves bázis, mint például piridin vagy trietil-amin hozzáadásával. A malonsav reakciója erős savak, mint például sósav, kénsav, trifluor-ecetsav vagy polifoszforsav alkalmazásával a legsikeresebb. A c/ eljárásnál a héttagú çyürü zárása az a/ eljárás során leírtakkal azonos módon történik. Az a/ - c/ eljárások szerint előállítható /¥/ általános képletü vegyületek a 4-helyzetü nitrogénatomon a I. Goldberg által N-acetil-diaril-aminok előállításával kapcsolatban- leirt £Ber. 40, 4541 /1907/CU módon fenil-szubsztituálhatók. Ennek során egy /V/ általános képletü vegyületet egy /VI/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A /VI/ általános képletben R^ a fent megadott jelentésű, és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. A fenilezés rézpor, réz/I/- vagy réz/II/-sók, vagy ezek keverékének jelenlétében történik vagy fölös /VT/ általános képletü fenil-halogenidek, vagy poláris aprotikus oldószerek, igy például dimetil-formamid. dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-triamid felhasználásával. Ha oldószerben dolgozunk, akkor a fenil-halogenidet az ekvimolárishoz képest csak kis feleslegben adagoljuk. A reakció hőmérséklete a mindenkori kiindulási anyag függvénye, általában 90-180 °C között van. Bázikus katalizátorként, valamint a keletkező hidrogén-halogénid megkötésére szolgáló bázisként felhasználhatunk alkalmas szerves vagy szervetlen bázisokat, például alkáli-karbonátot, -bikarbonátot vagy -alkoholátot, előnyösen alkáli-acetátot ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben. Azok az /I/ általános képletü vegyületek, amelyekben R^, R2, ®4 R5 a jelentésüek, és R^ jelentése hidrogénatom, a következő módon állíthatók elő: a leírtak szerint szintetizálunk egy olyan /I/ általános képletü vegyületet, amelyben R^, R2, R^ és R^ a fenti jelentésű, és R^ jelentése olyan csoport, 4
