180103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,11,15-tridezoxi- prosztaglandin F- analógok előállítására
7 180103 8 leteket a korábban ismertetett szulfonálási eljárással (CXXXIII) általános képletú vegyiiletekké alakítjuk. A (CXXXIII) általános képletű vegyületeket enyhe savas hidrolízissel (CXXXIV) általános képletű vegyiiletekké alakítjuk, majd e vegyületeket a (J) reakcióvázlat kapcsán a (CXXII) általános képletű vegyületek (CXXIV) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertetett módszerekkel (CXXXV) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Miként már korábban közöltük, a találmány szerinti eljárással szabad karbonsavakat (Xx: —COOH) vagy rövidszénláncú alkilésztereket kapunk. A 9,11,15-tridezoxi-PGF-típusú karbonsavakat ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő karbonsavamidokká (3 981 868 és 3 954 741 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A 9-dezoxi-9-metilén-PGF-típusú szabad karbonsavak amido-származékait előnyösen a következőképpen állítjuk elő : Az eljárás első lépésében a szabad karbonsavat vegyes anhidriddé alakítjuk úgy, hogy a szabad savat ekvivalens mennyiségű aminbázissal semlegesítjük, majd a kialakítandó vegyes anhidridnek megfelelő klórhangyasavészterrel reagáltatjuk. Ez utóbbi reagenst kis fölöslegben használjuk fel. A semlegesítéshez aminbázisként előnyösen trietilamint használunk fel, azonban egyéb aminokat, így piridint vagy metil-dietilamint is alkalmazhatunk. A vegyes anhidrid előállításához klórhangyasavészterként célszerűen klórhangyasavizobutilésztert használunk fel. A vegyes anhidrid-képzést önmagában ismert módon hajtjuk végre úgy, hogy a szabad 9,11,15- -tridezoxi-PGF-típusú karbonsavat megfelelő oldószerben, például vizes tetrahidrofuránban elegyítjük a tercier aminbázissal és a klórhangyasavészterrel, és a reakciót —10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott vegyes anhidridet ammóniával reagáltatjuk. Az amidképzés során az ammóniát körülbelül —10 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a vegyes anhidriddel. A kapott új amido-vegyületeket ismert módon különítjük el a reakcióelegytől. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az infravörös spektrumokat Perkin—Elmer Model 421 típusú infravörös spektrofotométeren regisztráltuk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumok felvételéhez higítatlan mintát használtunk fel. Az ultraibolya spektrumokat Cary Model 15 típusú spektrofotométeren regisztráltuk. Az NMR-spektrumokat Varian A—60, A—60D vagy T—60 típusú spektrofotométeren regisztráltuk. A spektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával vettük fel. A tömegspektrumokat „CEC-Model 21—110B Double Focusing High Resolution Mass Spectrometer” vagy „LKB Model 9000 Gas Chromatograph-Mass Spectrometer” típusú spektrométereken vettük fel. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételekhez trimetilszilil-származékokat használtunk fel. A kromatográfiás eluátumfrakciók felfogását akkor kezdtük, amikor az eluátumfront elérte az oszlop alját. A vékonyréteg kromatográfiás eljárásokban oldószer-rendszerként felhasznált A—IX jelű közeg etilacetát, ecetsav, ciklohexán és víz 90:20:50:100 arányú elegye [J. Biol. Chem. 241, 257 (1966)]. A „Skellysolve B” megjelölésen izomer hexánelegyet értünk. A „8zilikagélen kromatografáljuk” megjelölésen a következő műveletsorozatot értjük: az adszorbenst eluáljuk, az eluátumot frakciókba gyűjtjük, az egyes frakciókat vékonyrétegkromatogfáfiásan vizsgáljuk, és e vizsgálatok eredményei alapján egyesítjük a tiszta (azaz kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó) termék-oldatokat. Az olvadáspont-értékeket Fisher-Johns vagy Thomas—Hoover típusú olvadáspontmérő készüléken határoztuk meg. 1. példa 9,ll,lö-Tridezoxi-9a,lla -azo-POFt előállítása A) 11 p-PGF2p-metilészterből 15-dezoxi-llß-PGF^-metilészter és 15-dezoxi-13,14-dihidro-transz-14,15-didehidro-llß-PGF2ß-metil0szter elegyét állítjuk elő. B) 0,59 g 15-dezoxi-llß-PGF2ß-metilöszter 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —20 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 0,57 g trietilamint, majd 0,30 ml metánszúlfonilkloridot adunk. 10 perc elteltével a reakcióelégyet jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 0,80 g 15-dezoxi-11 ß-PGF2I-metilöszter-9,11-bisz (metánszulfonát)-ot kapunk. R,: 0,35 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát: hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2980, 2890, 1750, 1460, 1440, 1350, 1240, 1180, 970 és 910 cm-1. C) 0,66 g, a B. lépés szerint előállított termék 75 ml 2:1 arányú metanol:víz eleggyel készített szuszpenziójához 0,28 g lítiumhidroxidot adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot jéghideg 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfát oldat és telített, vizes nátriumkloridoldat elegyébe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 0,66 g nyers, olajos terméket 30% etilacetátot tartalmazó hexánnal átitatott 75 g szilikagélen (CC—4) kromatografáljuk, eluálószerként 30—45% etilacetátot tartalmazó. hexánt használunk. l5- -Dezoxi-11 ß-PGF2p-9,11-bisz ( metánszulfonát )-ot kapunk. Rt: 0,28 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:1 arányú etilacetát-.hexán :ecetsav eleggyel futtatva). Infravörös spektrum sávjai : 3300,2970, 2890, 2700, 1715, 1460, 1410, 1350, 1175, 970 és 910 cm’1. NMR-spektrum vonalai: 8:5j50, 4,90 és 3,0 ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
