180103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,11,15-tridezoxi- prosztaglandin F- analógok előállítására
9 180103 10 D) 0,24 g, a C. lépés szerint kapott termék és 1,0 ml 95%-os hidrazin 15 ml 3:1 arányú terc-butanol: etanol eleggyel készített oldatát 18 órán át olajfürdőn (95 °C) visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk és a kapott 0,59 g nyers 9,11,15-tridezoxi-9a, 1 la-hidrozino-PGF2x-t elkülönítjük. Rf: 0,15 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:2 arányú metanol :etilacetát :ammóniumhidroxid eleggyel futtatva). E) 0,50 g, a D. lépés szerint kapott termék 20 ml 3:1 arányú metanol :dietiléter eleggyel készített oldatához 5 mg réz(II)-acetátot adunk. 90 perc elteltével az elegyet bepároljuk, az olajos maradékot etilacetátban felvesszük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. 0,37 g nyers 9,ll,15-tridezoxi-9a,lla-azo-PGFj-t kapunk. A terméket 1:4 arányú etilacetát : :eiklohexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatograf áljuk, eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 80 mg tiszta terméket kapunk.R, : 0,18 (szilikagél-vékényrétegen 30:70:1 etilacetát :eilohexán:ecetsav eleggyel futtatva). 2. példa 9a,lla-Azo-9,11,15-tridezoxi-PGF^amid előállítása 300 mg 9«,lla-azo-9,ll,15-tridezoxi—PGF2 8,0 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát nitrogén-atmoszférában —-10 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 0,127 ml trietilamint, majd 0,118 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az elegyet 10 percig —5 °C-on tartjuk, majd az elegyhez egy részletben 3 ml, ammóniával telített acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 5 percig —5 °C-on, majd 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, végül etilacetáttal hígítjuk, és telített, vizes nátriumklorid-oldat és kálium-dihidrogénfoszfát 4,5 pH-értékű elegyével összerázzuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. À kapott 0,30 g olajos maradékot etilacetáttal átitatott 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 270 mg tiszta 9«, 1 la-azo-9,11,15-tridezoxi-PGFj-amidot kapunk. R,: 0,24 (99:1 arányú etilacetát :ecetsav eleggyel futtatva). Infravörös spektrum sávjai: 3300,3100,2900,2800,1670,1620,1490,1460 és 965 cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8:6,0, 5,4, 5,10, 4,90 és 0,90 ppm. A termék mono-trimetilszililszármazékának nagy felbontóképességű tömegspektrométerrel felvett tömegspektrumában 403,3036 értéknél észlelhető molekulaion-csúcs. 3. példa 1 la,9a-Epoxiimino-9,11,15-Iridezoxi-PGFt-metilészter előállítása ; A) 1,0 g 15-dezoxi-l 1 ß-PGF2p-metileszter 30 ml. vízmentes piridinnel készített oldatához jéghűtés közben, nitrogén-atmoszférában, egy részletben- 0,8 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. Az elegyet homogenizáljuk, és néhány napig 0 °C-on tartjuk- A kapott oldatot 200 ml jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 125 ml 2 n vizes nátriumhidrogénszulfát-oldat elegyébe öntjük, és a kapott vizes rendszert etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyével kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után telített, vizes nátriumklorid-oldattal, 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfátoldattal, majd ismét telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, és bepároljuk. A kapott olajszerű, nyers 15-dezóxi-l 1 ß-PGF2ß-9-(p-toluolszulfonät)metilésztert 1:4 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20—30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,3 g tisztított terméket kapunk. R,: 0,38, (szilikagél-vékonyrétegen 3:7 arányú etilacetát — hexán eleggyel futtatva). A termék infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3550, 2920, 2860, 1730, 1600, 1495, 1430, 1350, 1180, 1170, 1090, 1020, 970, 925, 860, 815 és 760 cm"1. B) 0,70 g, az A. lépés szerint kapott termék 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 0,43 g trifenilfoszfint, 0,27 g N-hidroxi-ftálimidet és 0,29 g dietil-azodikarboxilátot adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és az olajos maradékot 1:19 arányú dietiléter:benzol eleggyel átitatott szilikagélen (300 g) kromatograf áljuk. Eluálószerként ugyanezt az oldószer-elegyet használjuk. 0,42 g tiszta 15-dezoxi-PGF2£-metilészter-9-(p-toluolszulfonát)-ll-ftálimidet kapunk. Rr: 0,37 (szilikagél-vékonyrétegen 1:9 arányú dietiléter:benzol eleggyel futtatva). A termék infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző vonalak észlelhetők: 2950, 2870, 1790, 1730, 1600, 1495, 1460, 1430, 1350, 1185, 1170, 1090, 1080, 970, 875, 815, 785, 755 és 700 cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8: 7,8, 7,35, 5,30, 4,70, 3,65 és 2,45 ppm. C) 0,40 g, a B. lépés szerint kapott termék 40 ml metanollal készített oldatához 180 mg hidrazinhidrát 2 ml metanollal készített oldatát adjuk. 1 óra elteltével az oldatot jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és etilacetát keverékébe öntjük, és a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 1:4 arányú etilacetát : :hexán eleggyel átitatott 50 g szilikagélen kromatograf áljuk; eluálószerként 1:3 arányú etilacetát: :hexán elegyet használunk. 161 mg tiszta 9a,11a-epoxiimino-9,11,15-tridezoxi-PGFj-metilésztert kapunk. R,: 0,24 (szilikagél-vékonyrétegen 7:3 arányú hexán: etilacetát eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3250, 2930, 2870, 1730, 1450, 1430, 1340, 1170, 1150, 1050, 965 és 915 cm-1- NMR-spektrum vonalai: 8:5,35, 4,15, 3,65 és 3,40 ppm. Tömegspektrum sávjai : 349,2585 (legintenzívebb sáv), 320, 318, 306 és 278. D) A C. lépés szerint kapott termék 25 ml metanollal készített oldatához jéghűtés közben 8 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml, nátriumkloriddal telített, jéghideg pufferoldatba (pH : 5) öntjük, és az oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers szabad savat savval kimosott és 3:7 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 56
