180103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,11,15-tridezoxi- prosztaglandin F- analógok előállítására
5 180103 6 beavatkozást követő gyógyulásának meggyorsítására, továbbá egyéb kóros állapotok, például érelmeszesedés, lipidémia okozta vérrögképződés vagy hiperlipoidémiával, illetve a lipoid-egyensúly zavaraival kapcsolatos klinikai tünetek kezelésére alkalmazhatjuk. E gyógyászati cél elérésére a vegyületeket szisztémikusan, például intravénásán, szubkután úton, intraniuszkulárisan, vagy nyújtott hatást kifejtő steril implantációs készítmények formájában adjuk be. Sürgős beavatkozást igénylő esetekben a hatóanyagokat célszerűen intravénás úton juttatjuk a szervezetbe. A hatóanyagokat körülbelül 0,005—20 mg/kg-os napi dózisban adagolhatjuk ; a beadandó hatóanyagmennyiség a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, továbbá az adagolás módjától és gyakoriságától függően változik. A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógokat továbbá testen kívül mesterségesen keringtetett vagy izolált szervek (például végtagok vagy egyéb testrészek) perfundálására felhasznált vérhez, vérkomponensekhez, vérhelyettesítő anyagokhoz vagy egyéb folyadékokhoz adhatjuk. A mesterséges keringtetés vagy perfúzió során a vérlemezkék aggregálódhatnak és eltömhetik a véredényeket és a keringtető berendezés egyes részeit. A vérlemezkék aggregációjának megakadályozására az új prosztaglandin-analógokat folyamatosan, egy részletben vagy több részletben adjuk a keringő vérhez, a donor véréhez, a testhez kapcsolódó vagy a testtől elválasztott perfundált testrészhez és/vagy a recipiens szervezethez. 1 liter keringő testnedvben körülbelül 0,001—10 mg értékű, állandó hatóanyagkoncentrációt tartunk fenn. E területen az új vegyületeket különösen előnyösen használhatjuk fel a laboratóriumi állatokon, így macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon és patkányokon végzett szerv- és végtagátültetési kísérletekhez. Az új prosztaglandin-analógok képződéséhez vezető szintézis-utat a (H), (J) és (K) reakcióvázlaton mutatjuk be. A réákcióvázlatokon feltüntetett képletekben I*, R„ Zu Yx és X! jelentése a fenti. RM az adott körülmények között reakcióba nem lépő szerves csoportot, például alkil-, aralkil- vagy arilszulfonil-csoportot jelenthet. E csoportok egyes képviselőit a későbbiekben részletesen ismertetjük. R3» általában p-toluolszulfonil- vagy metánszulfonil-csoportot jelent. R,7N-ftálimido-csoportot jelent. Gj 1—4 szénatomos alkil-csoportot, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoportot, 7—12 szénatomos aralkil-csoportot, fenil-csoportot vagy egy vagy két fluoratommal, klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent. A —Si(Gj), általános képletű csoportokban az egyes Gl szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek. A (H) reakcióvázlaton bemutatott eljárással a (CXI) általános képletű vegyületeket (CXIV) általános képletű prosztaglandin-analógokká alakítjuk. Az eljárás első lépésében a (CXI) általános képletű vegyületek szekunder hidroxil-esoportjaira szelektíven alkil- vagy arilszulfonil-csoportokat viszünk fel. A szulfonilezést az (E) reakcióvázlat kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre, például úgy, hogy a (CXI) általános képletű vegyületeket tercier amin jelenlétében a megfelelő alkil- vagy arilszulfonilkloridokkal reagáltatjuk. E reakcióban (CXII) általános képletű vegyületeket kapunk. Ezután a (CXII) általános képletű vegyületeket szolubilizáló hatású szerves oldószer, például tercbutanol és etanol, dimetilszulfoxid vagy hexametilfoszforamid elegye jelenlétében hidrazinnal kezeljük. A kapott (CXIII) általános képletű vegyületeket a szintézis utolsó lépésében oxidációval (CXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Ha a (CXIII) általános képletű vegyületeket levegő hatásának tesszük ki, az oxidáció spontán végbemegy. Kívánt esetben a reakcióelegyhez oxidáló katalizátorokat, így réz(II)-acetátot, hidrogénperoxidot (J. Org. Chem. 40, 456 (1975) vagy higany (Il)-oxidot [J. Org. Chem. 17, 1666 (1952)] is adhatunk. A (J) reakcióvázlaton a (CXXIV) általános képletű 9,11,15-tridezoxi-l l*,9*-epoxiimino-PGF-típusú vegyületek előállítását mutatjuk be. Az eljárás első lépésében a (CXXI) általános képletű vegyületeket szelektív monoszulfonilezéssel (CXXH) általános képletű vegyületekké, előnyösen monotozilátokká vagy monomezilátokká alakítjuk. A (CXXI) általános képletű vegyületeket 2 mólekvivalensnél valamivel kisebb mennyiségű szulfonilklorid-reagenssel reagáltatjuk. A reakciót alacsony hőmérsékleten, például 0 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (CXXII) általános képletű vegyületeket dietil-azo-dikarboxilát és trifenilfoszfin jelenlétében N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk. Az N-hidroxi-ftálimidet és a dietil-azo-dikarboxilátot a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben használjuk fel. A reakciót szerves oldószerekben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakció rendszerint néhány perc alatt lezajlik. A képződött (CXXIII) általános képletű vegyületeket ismert módon, például kromatográfiás úton különítjük el. Ezután a (CXXIII) általános képletű vegyületeket epoxiiminálással és gyűrűzárással (CXXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A (CXXIII) általános képletű vegyületeket megfelelő higítószer, például egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében fölöslegben vett hidrazinhidráttal reagáltatjuk. A reakció rendszerint néhány perc alatt lezajlik. A reakció menetét szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiával könnyen követhetjük. A (CXXIV) általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (K) reakcióvázlaton bemutatott eljárással a (CXXXI) általános képletű vegyületeltet (CXXXV) általános képletű 9,ll,15-tridezoxi-9a,ll«-epoxiimino-PGF-típusú vegyületekké alakítjuk. Az eljárás első lépésében a (CXXXI) általános képletű vegyületeket szelektív monoszililezésnek vetjük alá. Amennyiben Xx észter-, amid- vagy amino-csoporttól eltérő csoportot jelent, e vegyületeket diszililezzük. Ha Xt —-CH,NL,L, csoportot jelent, a monoszililezett vegyületeket a következő lépésben terc-butoxikarbonil-származékokká alakítjuk. Az így kapott (CXXXII) általános képletű vegyü-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
