180103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,11,15-tridezoxi- prosztaglandin F- analógok előállítására
3 180103 4 landinokénak. Ez a megjelölés továbbá a megfelelő racemátokra is kiterjed. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg hasonló 9a-, 11a- és lla-,9a-epoximetano-9,ll,l5-tridezoxi-prosztaglandin-F típusú vegyületek előállítását a 3 950 363 és a 4 028 350 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A 9, ll-didezoxi-9a,lla-azo-prosztaglandin-Fs előállítását a Biochemistry 72, 3355 (1975) szakcikk közli. A találmány szerinti eljárással a (IV) általános képletű prosztaglandin-analógokat állítjuk elő — ahol W2 jelentése (1), (2) vagy (3) képletű csoport, Y, jelentése —CH=CH—CH2- csoport, jelentése két hidrogénatom, Zt jelentése —CH=CH—(CH2)S- csoport, R, jelentése —(CH,),—CH3 csoport, és —COO-(rövidszénláncú alkil), X! jelentése —COOH,—/CONH2 csoport. Azokat a prosztaglandin-analógokat, amelyekben Z, cisz—CH = CH—CHj—CHj—CH2- általános képletű csoportot jelent, „PG2” vegyületnek nevezzük. Azokat az új vegyiileteket, amelyekben Y, cis —CH = CH—CHj-csoportot jelent, „cisz—13” vegyületeknek nevezzük. Azokat az új prosztaglandin-analógokat, amelyekben Y, trans —CHa—CH = CH- csoportot jelent, „13,14-dihidro-transz-14,15-didehidro” vegyületeknek nevezzük. Az Xx helyén —CONHs képletű csoportot tartalmazó prosztaglandin-analógokat „amidok”-nak nevezzük. Az új vegyületek Wx jelentésétől függő megnevezéseit az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Wj (képlet száma) Megnevezés (1) 9,ll,15-tridezoxi-9a, lla-azo-PGF (3) 9,11,15-tridezoxi-9a, 1 la-epoxiimino-PGF (2) 9,11,15-tridezoxi-11 a,9a-epoxiimino-PGF A találmány szerinti eljárással előállított új prosztaglandin-analógok igen nagy mértékben gátolják a tromboxán-szintetáz enzimrendszer működését, ennek megfelelően emlősök kezelésére alkalmazhatók minden olyan esetben, amikor az említett enzimrendszer működésének mesterséges gátlására van szükség. E vegyületek például emlősökön (köztük embereken) igen jó gyulladásgátló hatást fejtenek ki. E hatás elérésére az új vegyületeket szisztemikusan, célszerűen orálisan juttatjuk a szervezetbe. A humán gyógyászatban a gyulladásos rendellenességekkel, például reumás arthritissel kapcsolatos fájdalmakat 0,05—50 ,mg/kg hatóanyag orális adagolásával hatásosan csillapíthatjuk. Nagyfokú gyulladásos megbetegedések kezelésére a hatóanyagokat intravénás úton is beadhatjuk. Ebben az esetben a hatóanyagokat célszerűen 0,01—100 (ig/perc sebességgel juttatjuk a szervezetbe a fájdalom csillapodásáig. Az új vegyületek különös előnye, hogy a gyulladásgátlókként alkalmazott ismert szintetáz-gátló hatóanyagoknál, például aszpirinnál és indometacinnál ritkábban és kisebb mértékben váltanak ki mellékhatásokat. Orális adagolás céljára az új hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok, kötőanyagok és/ vagy egyéb segédanyagok felhasználásával tabletták, kapszulák vagy folyékony készítmények formájában készítjük ki. Intravénás adagolásra előnyösen steril izotóniás oldatokat állítunk elő. A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógok az asztma kezelésére is felhasználhatók. Ebben az esetben az új vegyületek például hörgőtágító hatást fejtenek ki, vagy gátolják a sejtekből antigén-antitest reakció hatására bekövetkező mediátor-felszabadulást. Ilyen mediátorok például az SRS—A és a hisztamin. Ezek a vegyületek kóros állapotok, például tüdőasztma, hörghurut, hörgőtágulat, tüdőgyulladás és emphysema esetén csillapítják a fájdalmat, oldják a görcsöt és megkönnyítik a légzést. E gyógyászati cé) elérésére a hatóanyagokat orálisan (például tablettát, kapszulák vagy folyékony készítmények formájában), rektálisan (kúpok formájában), parenterálisan, szubkután úton vagy intravénásán adagolhatjuk. Sürgős beavatkozást igénylő esetekben a hatóanyagot célszerűen intravénásán adjuk be. A hatóanyagokat továbbá inhalációval (például aeroszolok vagy köd-permetek formájában) vagy beszippantással (például szippantóporok formájában) is a szervezetbe juttathatjuk. A hatóanyagokat napi 1—4, egyenként 0,01—5 mg/kg-os dózisban adhatjuk be; a beadandó hatóanyagmennyiség a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, továbbá az adagolás módjától és gyakoriságától függően változik. Az asztma kezelésére szánt gyógyászati készítmények az új prosztaglandin-analógok mellett előnyösen további asztmaellenes hatóanyagokat, például szimpatomimetikumokat (így izoproterenolt, fenilefrint, epinefrint stb.), xantin-származékokat (így teofillint és aminofillint) vagy kortikoszteroidokafc (így ACTH-t és prednizolont) is tartalmaznak. E vegyületek felhasználását a 3 644 638 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógok emlősökön az orr eltömődésének kezelésére is felhasználhatók. Az ilyen célra szánt készítmények rendszerint körülbelül 10 ug/ml—10 mg/ml hatóanyagtartalmú folyékony kompozíciók vagy aeroszol-permetek lehetnek. A készítményeket helyileg használjuk fel. A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógokat továbbá emlősökön, így emberen, patkányon és nyúlon a vérlemezkék aggregációjának, adhéziv jellegének és a vérrög-képződésnek megszüntetésére vagy csökkentésére használhatjuk fel. E vegyületeket például a szívinfarktus megelőzésére és kezelésére, az operáció utáni trombózisok megelőzésére és kezelésére, az érfalak sebészeti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
